中药致癌作用.pptVIP

南京中医药大学 第七章 中药致癌作用 Chemical Carcinogenesis 癌症是遗传因素和环境因素交互作用的结果 1775年英国Pott报告扫烟囱工人阴囊癌高发，提出与煤烟尘有关； 1895年德国Rehn报告染料工人职业性膀胱癌，疑是化学物质引起； 1915年日本山极和市川用煤焦油成功诱发实验性皮肤癌； 1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，其中几种可诱发动物皮肤癌，证实了化学物的致癌性； 1945年英国Caes对染料工业膀胱癌流行病学调查，证实β –萘胺及联苯胺的致癌性。 1970年，国际癌症研究所：80~90%的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90%以上。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis 指化学物质引起并诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)具有致癌作用的化学物质。 前致癌物(pro-carcinogen) 间接致癌物(indirect-carcinogen) 近致癌物(proximate carcinogen) 终致癌物(ultimate carcinogen 第一节 化学致癌过程 正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段过程，包括： 引发阶段(initiation) 促长阶段(promotion) 进展阶段(progression) 一、引发阶段 概念：化学物或其活性代谢物与DNA作用，导致体细胞突变的过程。 引发剂(initiator)：大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。 引发作用靶点：原癌基因和肿瘤抑制基因 引发细胞(initiated cell) 引发时间短，是一个突变事件，需经过细胞分裂来“固定” 引发是不可逆遗传性改变，表型可能正常，无自主生长性----非肿瘤细胞 并非所有引发细胞均将形成肿瘤，大多数细胞将凋亡。 二、促长阶段 概念：引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。 促长剂(promoter)：具有促长作用的化学物。 促长剂性质：非突变剂，有量效关系、阈剂量和最大作用。通常能引起局部增殖并引起良性肿瘤，少数细胞可成恶性肿瘤。 促长阶段特点：时间长，早期可逆，晚期不可逆。对生理因素调节敏感(特别是早期)，衰老、激素和饮食可影响促长作用。对开展肿瘤预防有重要意义 促长作用机制复杂，可通过改变基因表达起作用。 促长剂： 佛波酯(TPA，巴豆油活性成分)—小鼠皮肤癌 糖精----膀胱癌 四氯二苯并对二恶英(TCDD)---大鼠肝癌、肺、皮肤肿瘤 性激素—作用器官、肝脏肿瘤 证实引发和促长作用实验： 周期：3-6个月 终点：癌前损害(PNL) --小鼠皮肤乳头瘤、大鼠和小鼠肝转化灶等 三、进展阶段 概念：从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程 恶性生物学特征：自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移。 出现恶性特征原因： --核型不稳定性(染色体不稳定性)：染色体发生断裂、断片易位及非整倍体变化。 微卫星不稳定性(micosatellite instability，MSI)--不稳定性生物学标志： 进展剂(progressor)：使细胞由促长阶段进入进展期的化学物。 --砷酸盐、石棉纤维、苯、羟基脲等 完全致癌物(compelet carcinogen)同时具有引发、促长及进展阶段作用的致癌物。(黄曲毒素) 综上所述---- 化学物致癌是长期的、复杂的多阶段过程，至少涉及引发、促长和进展三个阶段。 在引发和进展阶段主要是遗传机制，在促长阶段主要是表遗传机制。在引发阶段主要是细胞原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，在进展阶段主要是核型不稳定。 正常细胞经过遗传学改变的积累才转变为癌细胞。 遗传机制学说(genetic theory)：外来致癌因素引起细胞基因的改变或外来基因整合到细胞基因中，导致癌变。 表遗传机制学说(epigenetic theory) ：癌症的发生是由于非基因改变机制引起的 化学致癌机制学说：亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说、癌变多阶段学说 体细胞突变学说 突变与癌症： 1)很多致癌物是致突变物 2)对某些致癌物的易感性取决于细胞代谢活化酶转化致癌物成为致突变物的活力 3)DNA修复能力的缺失增加癌发生的可能性 4)在多种癌观察到染色体和基因组的不稳定性 5)某些癌有突变的癌基因 6)癌的单克隆性 7)某些癌具有可遗传性 8)某些癌有肿瘤抑制基因的丢失或突变 癌基因与肿瘤抑制基因 癌基因(oncogene)：一类能