肾素-血管紧张素系统药理文档资料.pptVIP

AT1受体 血管紧张素II兴奋AT1受体： 1. 直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚 2. 促肾上腺髓质释放儿茶酚胺 3. 促肾上腺皮质释放醛固酮 4. 促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素 AT2受体 拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。 肾素－血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药 1. 肾素抑制药 2. 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 3. 血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药 4. 醛固酮抑制药 一、结构与分类 1. ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2+结合的有效基团 （1）含巯基：卡托普利 （2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利 （3）含磷酸基：福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。 ⒉ 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH 、－POO 、－ COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。 （四）心肌保护作用，抗心肌缺血 （五）胰岛素增敏作用 （六）对肾脏的保护作用 增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。 ACEI临床应用 2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 能改善预后，减低病死率，效果优于其他血管舒张药和强心药。 3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病 与降压作用无关，可能与缓激肽舒张出球小动脉等肾脏保护作用有关。 但对双侧肾动脉阻塞或硬化则会产生不利影响。 二、体内过程 口服吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影响，应饭前服。 体内分布广，t1/2约2小时。 约40～50%以原形从肾排出，其他以代谢物形式从肾排出。 3.心肌梗死。保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。 4.糖尿病性肾病 小结 RAS抑制药的主要优点： 降压的同时有显著的靶器官保护作用（这种保护作用不依赖于其降压作用）,并且可降低心血管事件发生率和死亡率。 肾素抑制剂 肾素抑制剂作为抗高血压药应该类似于或优于ＡＣＥＩ和ＡＴ1受体拮抗剂,因为其阻断ＲＡＡＳ的起始环节,但目前尚没有肾素抑制剂成功用于临床,主要原因就是肾素活性具有种属特异性,使得人类肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进行,难度大,费用高,阻碍了其研发。 目前,由瑞士Ｓｐｅｅｄｅｌ公司研发的Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ已完成了用于高血压治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究工作,成为第一个将进入Ⅲ期临床研究的可口服的肾素抑制剂,有望成为治疗高血压的又一有价值的新药。 醛固酮抑制剂 醛固酮为ＲＡＡＳ中关键组成部分,对高血压和心力衰竭的发生与发展起促进作用。现有证据说明,醛固酮可能影响血管重塑、胶原生成和一种改变内皮功能的非基因组作用。 醛固酮抑制剂 选择性醛固酮受体拮抗剂 复习思考题： 1、阐述ACE抑制药的药理作用和临床应用 2、试比较ACE抑制药和AT1阻滞药的作用特点 福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。 2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。 第二节 血管紧张素II受体阻断药 对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。 代表药物 　氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（candesartan）　 一、药理作用与应用 1、直接阻断AngII 与受体的结合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激 肽-NO途径，舒张血管，降低血压。 2、用途似ACEI。 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。 　　 二、AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题： 1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多，不引起的咳嗽。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。 2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。 3、但缺乏ACEI的缓激肽-NO的心血管保护作用，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用。 　 AT1受体抑制剂和ACEI各有优缺点，两药合用疗效相加，不良反应未见增加。 氯沙坦（losartan) 1、口服吸收，生物利用度33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。 2、高度选择性阻断AT1受体