药物对血液系统的毒性作用（病理毒理学）.ppt

第10章 药物对血液系统的毒性作用 ? 制作者 08麻醉本科 徐倩 陈翔 第1节 血液系统的功能特点以及药物对血液 系统的毒性作用机制 制作者 08麻醉本科 陈翔 一、血液系统的药物毒性易感性 药物的血液毒性：药物对血液和造血组织产生毒害效应，从而影响血液的形成与功能 。 药物进入机体后，依靠血液来运输，完成吸收、分布、代谢和排泄等过程，外周血液中的各种成分与药物接触的机会较多，容易受到损伤；同时，造血系统具有携带氧、维持血管完整性及参与机体免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，使其对药物毒性具有极高易感性。因此，血液系统比机体的其他组织器官更容易受到药物的损伤。 二、药物血液系统毒性的作用机制 1．免疫机制 2．抑制蛋白质合成 3．抑制DNA复制 4．阻断受体 5．抑制酶活性 6．影响氨基酸代谢 7．影响激素水平 1．免疫机制 有些药物具有半抗原特性，进入到体内与蛋白质结合或者被降解后，可获得免疫原性，而产生大量抗体。抗体可直接结合在靶细胞膜上，或与药物结合成复合体与靶细胞膜结合，进而破坏靶细胞。如，青霉素是很典型的半抗原型药物，能够破坏红细胞膜而诱发溶血反应；奎尼丁可刺激机体产生IgG，进而破坏血小板导致药源性血小板减少症。 2．抑制蛋白质合成 氯霉素通过抑制细菌蛋白质合成发挥杀菌作用，其作用机制为作用于细菌70S核糖体的50S亚基，阻止转肽反应从而影响肽链延伸。而人体骨髓造血细胞内线粒体中也含有70S核糖体，因此氯霉素能够抑制骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。 3．抑制DNA复制 DNA的复制过程是在间期，DNA是否复制完毕是细胞能否进入分裂期的前提。一些抗癌药物能够抑制癌细胞恶性增殖，就是使癌细胞的DNA的复制过程受到抑制，细胞就无法进入分裂期，只能停留在间期，因此无法继续增殖。但这些抗癌药物也可同时抑制正常造血干细胞的增殖，因而诱发再生障碍性贫血。比如烷化剂所含烃基可与DNA链中的鸟嘌呤交叉连接，抑制DNA复制，诱发再生障碍性贫血以及药源性白血病。 4．阻断受体 一些受体阻断剂在发挥药理作用的同时，也同时阻断了造血干细胞膜上的相应受体，因此影响了造血干细胞的功能。例如H2受体阻断剂西米替丁可诱发再生障碍性贫血。 5．抑制酶活性 酶是维持血液系统正常运行的重要因素之一，某些药物能够破坏血液系统中的酶活性从而引发血液疾病。例如阿司匹林通过乙酰化血小板环聚酶以及纤维蛋白原，干扰止血过程，加速纤溶，导致出血；氯霉素降低铁鳌合酶以及ALA合酶活力，引起缺铁性贫血。 6．影响氨基酸代谢 维生素B12作为辅酶参与甲基的转移，当缺乏时体内的一碳单位代谢就会受到阻碍。新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸等药物影响维生素B12的吸收，导致巨幼红细胞性贫血。 7．影响激素水平 如吲哚美辛竞争性抑制环氧酶，影响TXA2合成，血凝机制遭到破坏造成出血；同时，也抑制PG的合成影响骨髓前体细胞的分化和成熟，从而导致再生障碍性贫血。 第2节 药物血液系统毒性的类型及常见药物 制作者 08级麻醉本科 徐倩 一、药物对红细胞的毒性 对红细胞的直接毒性作用 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血 （一）高铁血红蛋白血症： 血红蛋白中的亚铁离子对化学氧化极为敏感，可失去一个电子变为三价铁离子，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白超过血红蛋白总量的1%时，称高铁血红蛋白血症 高铁血红蛋白形成：Fe2+ Fe3+ 按作用机制分为直接和间接氧化物两大类 直接氧化物主要为硝酸盐类 间接氧化剂多为硝基和氨基化合物 与高铁血红蛋白血症有关的常见药 代表药物： 伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）： 其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。 （二）溶血性贫血 包括免疫机制和非免疫机制（氧化溶血） （1）免疫性溶血性贫血：如青霉素引起的免疫性溶血反应。 （2）非免疫性溶血性贫血：氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物 如：伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等 机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，