先导化合物的优化与候选药物的确定.ppt

药物设计：三个层面 药物的可开发性 药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性 可开发性的物理化学性质 分子量 450 水溶解性 10 μg/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积： 90 ?2 氢键给体，氢键接受体 10 电荷:不多于两个 药学性质举例 钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血 可开发性：药代动力学性质 可吸收性：大鼠口服生物利用度 F 10% t1/2：大鼠 0.5 h 血浆蛋白结合率 99% 分布容积：Vss 0.5L/kg 大鼠静注清除率35 mL/min/kg 大鼠肝细胞清除率 14μL/min/106细胞 AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625 举例：PTP1B抑制剂 同时优化药效/药代的策略 CCR5受体拮抗剂优化药效/药代 氨丁苯酞失于P450的诱导作用 抗癫痫药物 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药 新药创制是在多维空间中的分子操作 环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。 两种环氧合酶：COX-2和COX-1 环氧合酶1和2处于平衡状态 过分抑制作用的后果 理想的抗炎药物--适度抑制概念 佐证：非甾体抗炎药的选择性 对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值 酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0 氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13 酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1 萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0 布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20 托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件 根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得 由研究向开发的过渡 对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验 由研究向开发的过渡 对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物 COX-2抑制剂的开发研究 选出化合物909和910两个化合物作开发性研究 两个候选物的药代动力学 Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml;