如何组织撰写基金申报书（汪晖）.pptVIP

前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 * 对其他类型项目有指导作用 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 * 前沿问题，特别是关注热点问题；支持基础研究、鼓励自由探索；高水平人才队伍，特别是青年人才队伍，提升高层次人才队伍的整体实力 * 我将从以下五个方面汇报我们的项目 首先，研究背景 代谢综合征是高血压、高血糖、血脂紊乱和肥胖等疾病在体内的一种凝集状态，可直接引起糖尿病、心脑血管疾病和脂肪肝。我国城市人群患病率明显增加。宫内发育迟缓简称IUGR，是最常见的一类出生缺陷病，在我国发病率约7.5%。流行病学调查表明，IUGR胎儿成年后代谢综合征易感性增加，且存在隔代遗传效应，提示代谢综合征有一个发育的起源。 有关不良宫内环境所致成年代谢综合征易感性增加的发生机制至今尚不清楚，主要存在这4种学说，其中较为公认的是Fowden在2005年提出的“宫内发育内分泌代谢编程”学说。他认为，不良宫内环境是通过影响HPA轴的发育，来引起IUGR和出生后成年代谢综合征易感性增加的。然而，不良宫内环境是如何引起胎儿HPA轴发育改变的，这个科学问题并不清楚。外源物是引起IUGR最确切诱因之一，已证实，烟、酒、咖啡和多种药物可引起IUGR和成年后代谢综合征增加。然而，孕期外源物暴露是否也引起HPA轴发育异常？其分子机制如何？目前在国内外尚未见相关研究报道。 已知HPA轴是由下丘脑-垂体-肾上腺组成，海马是HPA轴的调节中枢。至今，胎HPA轴发育和功能分化并不清楚。从结构上看，胎肾上腺是HPA轴发育最快、最早的器官，孕4-5周已发育成形，从功能上看，胎肾上腺释放的糖皮质激素能促进胎儿组织形态和功能成熟，提示胎肾上腺的正常发育是决定胎儿成熟的关键。本课题组自上世纪八十年代以来连续承担了4项国家自然科学基金，在人胎组织的外源物代谢功能及其在IUGR发生中的作用，做了一些原创性的工作，主要体现在以下四个方面。 首先我们证实，人胎肾上腺组织中存在完善的药物代谢I相酶、II相酶和抗氧化酶系统，这些代谢酶活性具有可诱导性，且代谢能力相似或显著高于胎肝，首次提出“胎肾上腺具有重要的外源物代谢器官性质”。进一步，在细胞水平，证实多种外源物可直接干扰胎肾上腺皮质细胞甾体激素合成功能，证实尼古丁及其代谢产物可替宁能直接造成细胞氧化损伤。由此提出，外源物存在“胎肾上腺原位代谢损伤机制”。 接着，在整体动物水平，我们建立了多种复合因素和单因素所致动物IUGR模型，进一步在多种单因素模型上，通过检测胎鼠肾上腺甾体激素合成限速酶P450scc和急性调节蛋白StAR表达，证实孕期外源物暴露均可抑制胎儿HPA轴活性。进一步我们发现，胎鼠外周血皮质酮水平增加，而胎盘上对母源性糖皮质激素起屏障作用的11?-羟类固醇脱氢酶-2的表达降低，由此，我们提出外源物也存在“母源性糖皮质激素过暴露机制”。 我们的解释是：多种外源物由于其具有较高的脂溶性，容易经胎盘进入胎儿到达胎肾上腺，通过“原位代谢损伤”等机制影响胎儿自身甾体激素合成功能，同时开放胎盘屏障，使过多的母源性糖皮质激素进入胎儿体内，造成胎儿高糖皮质激素环境，后者可负反馈抑制胎儿HPA轴，使胎儿的HPA轴活性进一步降低。近期我们发现，咖啡因对胎儿HPA轴有明显抑制作用，但不存在“胎肾上腺原位代谢损伤机制”，提示，外源物对HPA轴发育的抑制作用可能存在其他机制。海马是HPA轴的重要调节中枢，海马糖皮质激素受体（简称GR）是糖皮质激素作用的敏感部位，海马GR通过负反馈调节下丘脑CRH表达，参与HPA轴应激反应。 研究发现，胎海马GR发生与HPA轴功能发育关系密切，海马GR的发生是HPA轴负反馈功能建立的标志，同时其表达量是HPA轴负反馈敏感性的标志，分析GR基因发现，GR富含CpG岛，容易发生表观遗传修饰现象。我们近期的预研究结果也表明，外源物能引起胎海马GR表达改变，进一步发现，外源物还可引起胎海马GR表观遗传修饰改变，全基因表达谱分析表明，外源物可影响胚胎细胞表观遗传修