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药物安全与药物警戒 学习指导 药品不良反应监测和药物警戒的含义不尽相同。药品不良反应监测一般指有系统的发现、报告及评价药品的不良反应。而药物警戒，按照 WHO 在 2002 年出版的“药物警戒的重要性”一书，其含义为：药物警戒是指发现、评价、认识及预防药品不良反应或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动。由此可见，药物警戒所涉及的不仅是药品的不良反应，还涉及与药物相关的其它问题：如用药失误、缺乏疗效的报告、药物相关死亡率的评价、药物滥用与误用、急性与慢性中毒病例报告、药物之间及药物与食物的相互作用等。 药物安全事关人命，更与国家和民族兴旺息息相关，执业药师是药物安全与药物警戒的哨兵，为做好药物安全工作，必须以史为镜，切实提高对药品不良反应监测和药物警戒的认识。本文作者从药物史上发生的重大事件来说明开展药物警戒工作的必要性，阐述了实施药物警戒途径、方法，呼吁我国尽早建立国家药物警戒中心，从组织机构上和队伍建设上保证药物警戒工作的顺利开展。 学习的重点建议放在以下几个方面： 药物治疗史上曾经发生的重大安全事件及分析； 药物警戒的定义和实施药物警戒途径； 国外开展药物警戒的成功经验。 正 文 一、药物安全性之“最”与教训 1．药物治疗史上最长的诉讼案件——己烯雌酚致阴道癌女儿 1938年，第—个非甾体雌激素——己烯雌酚（乙底酚，DES）由英国Dodds等合成成功，这一发明在科学界曾是一件重大事件，因它一举改变了过去至少20年使用从动物体内获取活性激素治疗疾病的历史。很快美国FDA于1940年也批准此药上市。一方面，由于此药的研发单位为伦敦大学公共研究所，故未获专利；另一方面，上市后因企业大肆宣传其功效，包括能治疗不育症，防止先兆流产、早产等，故在短短几年中,就有多家药厂生产并在临床广泛、大量应用。仅在1940~1970年美国就有500~1000万孕妇服用；而荷兰约有44万；然而，不幸的是时至1970年，Herbst等首次报告在7例少女（14~21岁）阴道腺癌中，有6例的母亲曾服用DES，故认为DES与诱发阴道透明细胞腺癌（CCA）密切相关，并称为“乙底酚女儿”（diethylstibestrol daughters），这一严重不良反应震惊全球，人们认识到孕妇用药确有遗传学问题。1981年Herbst再次报告，在400例CCA患者中，有21例为“乙底酚女儿”，她们的母亲2/3曾服用DES，余者也都服用过相似的雌激素，如己烷雌酚（hexestrol）和己二烯雌酚（dienestrol）。以后不断有报告证实，乙底酚除诱发CCA外，还可诱发阴道上皮变化、宫颈癌、生殖道异常、异位妊娠、流产和早产，甚至失去生育能力以及增加30%~40%乳腺癌。目前，其发病率为服用DES孕妇所生女儿的0.1%。发病率虽然较低，但暴露与未暴露乙底酚的孕妇相比，确有显著的统计学意义，为此，FDA在1971年就及时发表公告：“乙底酚禁用于孕妇”。 为什么“乙底酚女儿”事件是药物治疗史上最长的诉讼案件呢?因为数以百万计的、曾经服用过此药的母亲所生女儿，目前最小的己近40岁，她们随时都可能发生CCA，如确证发生上述灾害，则要继续赔偿。 此外，乙底酚不仅不能治疗不育症，还可诱发不育症。2001年美国著名流行病学专家Palmer等和妇产科专家Kaufman等报告了他们在1994年进行的一项定群研究，服用乙底酚者1753名，未服对照者1050名；结果：经年龄校正后，未妊娠的RR为1.3（95%CI 1.1~1.5）；至少12个月以上欲怀孕而不成功者的RR为1.8（95%CI 1.6~2.1）；因子宫问题不孕者RR为7.7 （95%CI 2.3~2.5）；因输卵管问题不孕者RR为2.4（95%CI 1.2~4.6）；结论：服用乙底酚者较未服者，因子宫或输卵管问题而不育的危险性显著为高（Am J Epidem,2001,154:316~321.）。 “乙底酚女儿”事件的教训十分深刻，药物遗传学将影响几代人的安全，任何涉药人员对用于孕妇的药物必须高度警戒，防微杜渐，按照新药报批条件严格试验，严格审批并准确定级（妊娠用药级别），上市后根据发生的问题及时修改说明书并加警告，总之，来不得半点的马虎。 2.药物治疗史上最早进行系统评价的药物——氯霉素 1955年美国医学会（AMA）血液恶液质病分会第一次采取流行病学定群方法，对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究，于1960发表研究结果，证实发病率为1/24 000~1/41 000，属罕见范畴而可放心使用；这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例，以后又有沙利度胺、氟烷、万络、非典型抗精神病药、促红素（EPO）以及氯吡格雷等系统评价发表；采取流行病学定群方法（Cohort study）评价药物的有效性和不良