青霉素的生产工艺.docVIP

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青霉素生产工艺 刘世双 (山东农业大学生命科学学院,生物工程三班) 摘要:青霉素发酵属单一纯菌种发酵,青霉素生产菌制备是青霉素发酵过程的关键环节,生产菌种的质量是影响发酵生产水平的重要因素。在生产过程中既要有优良的菌种,又要有良好的培养条件才能获得高质量的种子。本文对有关青霉素的发酵工艺进行了介绍。 关键词;青霉素 ;发酵; 生产工艺 青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用,所以青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善,青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗 HYPERLINK /view/59758.htm \t _blank 肺炎、 HYPERLINK /view/945.htm \t _blank 肺结核、 HYPERLINK /view/117577.htm \t _blank 脑膜炎、 HYPERLINK /view/536440.htm \t _blank 心内膜炎、 HYPERLINK /view/39245.htm \t _blank 白喉、 HYPERLINK /view/43389.htm \t _blank 炭疽等病。抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。 工艺流程大致如下:菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。 1 青霉素发酵概述 青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素是抗生素工业的首要产品。中国为青霉素(penicillin)生产大国,国内生产的青霉素,已占世界产量的近70%,国内较大规模的生产企业有华药、哈医药、石药、鲁抗,单个发酵罐规模均在100 m3以上,发酵单位在70000 U/ml左右,而世界青霉素工业发酵水平达100000 U/ml以上。 2 青霉素生产原理 青霉素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下:菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有:葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等,主要为菌体生长代谢提供能源,为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等,硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外,培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂,部分抗生素还得加入特殊前体,如青霉素的前体是苯乙酸,大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质,如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节,很多抗生素在发酵中后期流加前体,对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养,必须连续通入大量无菌空气,全过程大功率搅拌。发酵液的预处理,一般加絮凝剂沉淀蛋白,过滤去除菌丝体,发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩,然后结晶干燥得纯品 3 青霉素的发酵工艺过程 1 菌种的保藏 从来源于自然界土壤等,获得能产生抗生素的微生物,经过分离、选育和纯化后即称为菌种。菌种可用冷冻干燥法制备后,以超低温即在液氮冰箱内保存。所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起,经真空冷冻、升华干燥后,在真空下保存。如条件不足时,则沿用砂土管在冰箱内保存的老方法,但如需长期保存时不宜用此法。一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化,故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。 2 孢子的制备 生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验,若符合规定,才能用来制备种子。制备孢子时,将保藏的处于休眠状态的孢子,通过严格的无菌手续,将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上,在一定温度下培养 5 ~ 7日或 7日以上,这样培养出来的孢子数量还是有限的。为获得更多数量的孢子以供生产需要,必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。 3 种子制备 其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝,并接种到发酵罐中,种子制备可用摇瓶培养后再接人种子罐进逐级扩大培养。或直接将孢子接人种子罐后逐级放大培养。种子扩大培养级数的多少,决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。扩大培养级数通常为二级。摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基,灭菌后以无菌操作接入孢子,放在摇床上恒温培养。在种子罐中培养时,在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。接种材料为孢子悬浮液或来 自摇瓶的

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