投08-1β内酰胺抗生素2d课件.pptVIP

一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 ;来源;头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。;头孢菌素C　;结构特点;从结构看稳定性;C-３位乙酰氧基引起活性降低;进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。;提高稳定性的方法;7-ACA(7-氨基头孢烷酸）的制备;结构改造的位置;与青霉素相比;cephalosporins在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。;第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第??代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。;第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。 第四代cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 ;头孢氨苄　;结构和化学名;发现-苯甘氨酸侧链;发现-头孢甘氨;发现- Cefalexin ;C-3位取代基的重要性;以-CH3，-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大抗菌谱。;作用;过敏反应;头孢噻肟钠　;结构和化学名;结构特点;耐酶和广谱的解释;立体异构和活性;稳定性;抗菌谱;作用;其他头孢类抗生素;头孢示例;Cephalosporins的构效关系;一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、β-内酰胺酶抑制剂及非经典的β-内酰胺抗生素 ;非经典的β-内酰胺抗生素;β-内酰胺酶;β-内酰胺酶抑制剂;克拉维酸钾;结构和化学名;发现;结构特点;酶抑制剂的结构;奥格门汀 ; 舒巴坦 ;舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。 将氨苄西林与舒巴坦以1：1形式，以次甲基相连形成双酯结构的化合物，称为舒他西林。 口服后迅速吸收，生物利用度＞80%。 体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。;其它β-内酰胺酶抑制剂;碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。 几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广； 临床上用于严重的和难治的G＋菌、G－菌及厌氧菌的感染。;20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（thienamycin），又称为硫霉素。;thienamycin与penicillins类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之C2-C3间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得thienamycin不稳定。 另外，3位侧链末端的氨基会进攻β-内酰胺环的羰基，导致其开环失活。因此，thienamycin未能在临床使用。thienamycin的6位氢原子处于β构型，而penicillins的6位氢为α构型。 ;通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem） ，亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。 ;氨曲南　;结构和化学名;结构特点;抗菌谱;临床;Aztreonam’s 特点;小结; 警惕黑暗时代—“后抗生素时代”出现 ;自然界对人类的报复 ;抗生素投入使用至今的仅60多年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药 耐药菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、超广谱β-内酰胺酶、AmpC酶与金属β-内酰胺酶产生菌、多种耐药性结核杆菌等的出现，给临床治疗造成严重困难 ;耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入” 绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣（头孢呋辛 ）等8种抗生素的耐药性达100% 肺炎克雷伯菌对西力欣、复达欣（