天然药物化学课件(微生物药物)资料.pptVIP

天 然 药 物 化 学Natural Medicine Chemistry生物工程学院郑一敏 教授 微生物药物及β内酰胺类抗生素研究进展 主要内容 一、微生物药物概况 二、微生物药物基础研究 三、微生物药物开发及产业化 四、微生物药物重要研究领域 五、β内酰胺类抗生素研究进展 一、概况 微生物药物（Microbial medicine）就是由微生物产生 的具有某种药理活性和治疗作用的次生代谢物质，以及次生 代谢物质经化学修饰、半合成等改造后形成的衍生物按有关 药品规范做成的制品。 微生物药物分类 免疫调节剂 受体调节剂 酶抑制剂 抗生素 发展三个阶段 天然抗生素的研究 第一阶段为本世纪40-50年代, 代表品种青霉 素、链霉素、头孢霉素等。 抗生素的半合成研究 这一阶段一直延续至今，氨卞青霉素、羟氨 卞青霉素、先锋霉素等。 微生物药物研究 第三阶段从微生物中筛选非抗生素类的生物活性物质， 环孢菌素（Cycrosporin)、FOK-506、他汀类降血脂药物 等。 二、微生物药物基础研究进展 微生物资源多样性决定了其次生代谢产物 的化学结构及生物活性的特异性。 1、微生物资源 2、微生物生物技术 1、微生物资源研究 扩大筛选来源，广泛收集各种环境下 的菌种，加强国际合作，建立微生物菌种 库。日本这方面走在最前面。 2、筛选研究 筛选一直是微生物药物研究的基础和关 键。体外筛选作为新药研究有效手段的迅速 发展，使新药研究进入到 一个崭新阶段。 用细胞、酶、受体来对各种来源的生物活性物 质进行评价，使新药研究从经典式普选向有理论指 导下的定向设计过渡，成为这个新阶段最主要的特 征。 表1 微生物活性物质统计 年限 微生物活性物质数 年平均专利数 1981-1984 257 14 1991-1994 604 30 2000-2005 1207 125 三.微生物药物开发 微生物药物开发分工 微生物药物开发及产业化应用示例 酶抑制剂 显著降血脂作用的胆固醇生物合成抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、普伐他汀。 免疫调节剂 增强免疫反应，如氨肽酶抑制剂 Bestatin 免疫抑制剂，可以用于器官移植、治疗自身免 疫性疾病： 环孢菌素 FK-506 Rapamycine 四、微生物药物重要研究领域 抗生素 酶抑制剂 受体调节剂 免疫抑制剂 五、β内酰胺类抗生素研究进展 ?? 在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至 细菌，而半合成与全合成β-内酰胺又有效地弥补 了天然β-内酰胺的缺陷。 在抗菌作用上，由仅对G+菌与少数G-菌 有效发展到对绝大多数细菌都有较强作用， 并出现了抗菌作用以外的生物活性。 1　头孢菌素类抗生素 头孢菌素特性 发展方向：需要探索对G+菌与G-菌、需氧 菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对多种β-内 酰胺酶高度稳定的新一代头孢菌素。 近年来的进展，主要有三方面： ①研制出了第四代头孢菌素； ②发现具有免疫调节作用的头孢菌素； ③发展口服头孢菌素。 具有免疫调节作用的头孢菌素　 头孢地秦(cefodizime) ，其特点是兼具免 疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可 同时发挥抗菌与提高 免疫功能作用。 发展口服头孢菌素 2 青霉素类 依据来源分为： 天然青霉素、生物合成青霉素、半合成青霉素 和全合成青霉素 关注重点： 扩展抗菌谱、提高抗菌活性和增强对β- 内酰胺酶稳定性 3　碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活 性强，对G-菌作用点为PBP2与3，对G+菌与PBP1与2，对绿 脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度 (MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生 素后效应(PAE)，与第三 代头孢菌素无交耐药性， 对多数β-内酰胺酶稳定。 主要研究方向： ①有的品种对DHP-1(肾脱氢肽酶）不稳定； ②有的品种有中枢神经毒性； ③排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内； ④抗碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。 合成品种多 ，值得关注！ 4　青霉烯类抗生素