鸡蛋清溶菌酶对头孢他啶诱导的福氏志贺氏菌内毒素释放的抑制作用-中药学专业论文.docxVIP

鸡蛋清溶菌酶对头孢他啶诱导的福氏志贺氏菌内毒素释放的抑制作用-中药学专业论文.docx

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2000级中国中医研究院中药所硕士学位论文 2000级中国中医研究院中药所硕士学位论文 中文摘要 中文摘要 菌血症和内毒素血症是革兰氏阴性败血症病人的两大致死状态。强力、 高效的抗生素虽能有效地控制菌血症,但是病人的死亡率仍然很高,其原因 可能与抗生素在杀死细菌的同时诱导细菌释放内毒素(LPs),引起或加重内毒 素血症有关。因此,在应用抗菌素治疗的同时,应用其它具有中和内毒素的 药物,将会改善病人的预后。 LPs通过激活巨噬细胞及血管内皮细胞而产生一系列的细胞因子,如肿 瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素一6(IL一6)等,从而引起或加重内毒素休克乃至 死亡。另外,当LPs激活巨噬细胞时,被活化的巨噬细胞产生分泌一氧化氮 (N0),并可形成OH00一,从而引起组织细胞损害。 头孢他啶(cAz)是临床上常用的一种p一内酰胺类抗菌素。有研究发现, cAz与革兰氏阴性细菌共同培养时,可引起大量的LPs释放到培养上清液中, 该上清液可刺激巨噬细胞释放大量的炎性因子,造成严重的炎症反应。LPs 是具有多价阴离子特性的大分子物质,有些阳离子多肽能与之结合,并降低 其毒性”5。5”。鸡蛋清原名鸡子白,首载于《神农本草经集注》。鸡蛋清具有润 肺利咽,清热解毒的功能。鸡蛋清中含有一种多肤成分一溶菌酶(Bgg white Lysozyme,E¨LzM),近年研究发现,Ew_LzM是一种富含阳离子的蛋白质, 这种蛋白质与B一内酰胺类抗生素联合应用于大肠埃希氏菌培养时,Ew—LzM 对cAz诱导的大肠埃希氏菌LPs释放有抑制作用,从而降低其培养上清液对巨 噬细胞昀激活,减少炎性因子的释放,减轻炎症反应。表明EW—LzM可能有 中和LPs的作用。 福氏志贺氏菌是肠杆菌中一种最常见的病原菌,有强烈的内毒素,引起 人类的细菌性痢疾。在婴幼儿可引起急性中毒性痢疾,死亡率较高。临床上, 细菌性痢疾,尤其是中毒性痢疾可能会因为细菌释放内毒素入血而引起较严 重的毒血症。如果用Ew—LzM与抗菌素联合使用,即能控制菌血症,又能抑制 内毒素释放,则可能会改善病人预后,这将在治疗上具有较大的意义。为此 2000级中周中医研究院中药所硕士学位论文 2000级中周中医研究院中药所硕士学位论文 中文摘要 本课题将通过体外及动物体内实验研究Ew—LzM对cAz诱导的福氏志贺氏菌内 毒素(LPs)及其致炎活性物质释放的影响;并通过细菌形态学及分子生物学实 验探讨Ew—LzM抑制cAz诱导的LPs释放及致炎症反应的机理。通过抗原性实 验探讨Ew—LzM在动物体内的给药途径。为Ew—LzM的研究开发提供理论依据。 1.体外研究 采用系列稀释法测定cAz对福氏志贺氏菌的最低抑菌浓度(MIc)。采用 肉汤和稀释的兔血液培养系统,取100 u l细菌母液加入到含或不合Ew—LzM 的营养肉汤和稀释的兔血液中,于37℃水浴中震荡培养一段时间,在细菌指 数生长期向各试管中加入cAz,继续培养一定时闽,终止培养。将细菌悬液 做系列稀释,采用营养琼脂平板接种,计数各培养管中存活的细菌数,探讨 cAz单独或与Ew_LzM联合应用对细菌活性的影响。将上述细菌悬液离心收集 上清液,储存于一20℃备用。将细菌上清液作适当稀释后,用偶氮显色法测定 释放到上清液中的LPs浓度,探讨联合用药时E¨LzM对cAz诱导的LPs释放 的影响。将细菌培养上清液加入到培养好的巨噬细胞中。用ELIsA法和染料 摄入法测定其对巨噬细胞炎性因子T龋a的诱生能力。用Griess试剂测定其 对巨噬细胞炎性因子No的诱生能力。探讨E耻LzM与cAz联合用药组的细菌 培养上清液对巨噬细胞中炎性因子的诱生能力。 结果表明:cAz对福氏志贺氏菌的MIc为3.12mg/L。营养肉汤培养系统 中cAz(5 0、】OOmg/L)单独应用可迅速杀死细菌;Ew—LzM单独应用对细菌生长 无明显影响;而Ew.LzM与cAz联合使用保持了与cAz单独用药相当的杀菌作 用,菌落计数结果与cAz单独用药组相近。在稀释的兔血液培养液中,cAz(50、 100mg/L)单独用药组对福氏志贺氏菌有较强的杀菌作用(P(o.01),但较在肉 汤中弱,联合用药较cAz单独用药有更强的杀菌作用(Po.01)。在营养肉汤 和稀释的兔血液培养液中,cAz(25、50、100mg/L)单独处理组均可造成细菌 迅速溶解,导致大量的LPs释放到培养上渍液中,与无处理对照组比较 PO.01,其细菌上清液在体外培养的巨噬细胞上可诱导大量的炎性因子如肿 瘤坏死因子(TNF o【)、一氧化氮(N0)产生,与无处理对照组比较PO.

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