抗心功能不全药物基础与临床研究进展.docVIP

全国医药学术交流会暨临床药理学研究进展培训班 中国·乌鲁木齐 2006.8.7~12 PAGE PAGE 12 抗心功能不全药物基础与临床研究进展 曾繁典 教授 （华中科技大学同济医学院临床药理研究所，武汉 430030） 心功能不全（cardiac insufficiency）指各种疾病因素如心脏瓣膜疾患、高血压、心肌缺血、病毒性感染及毒物中毒等所致的心肌舒缩功能受损，进而导致心排血量不能满足人体生理需要所产生的临床综合征。 心功能不全的发病有着复杂的病理生理过程。心肌舒缩功能受损所致外周器官血流灌注不足早期，引起反射性交感神经张力增高、肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统（renin - angiotensin- aldosterone system，RAAS）激活及水、钠潴留。由此导致人体内血容量增加，心脏前负荷增高，以提高心排血量。心房在负荷增高、容积增大的情况下，心房肌细胞颗粒释放的心房利钠肽（atrial natriuretic factor，ANF）增加。ANF系一内源性血管扩张剂，有排钠利尿作用，参与维持机体正常血流动力学状态和水钠平衡。这一阶段心脏泵功能尚处于代偿时期。随着心脏功能不全病理生理过程的发展，交感神经张力及RAAS进一步激活，导致体内儿茶酚胺水平过高，机体水钠潴留更盛，心脏舒缩功能损害进一步加重，血流动力学状态陷入恶性循环。此阶段, 心室呈现重构( remodeling )病变,心室肌重量增加, 心室腔容积增大。微观所见, 心肌细胞肥大, 部分心肌细胞坏死或凋亡,心肌细胞外基质中成纤维细胞增生, 心脏功能进入失代偿期，心输出量更趋减少，静脉系统血液淤滞，组织间液潴留，心室重构状态持续发展, 人体呈现充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的病理生理状态。 根据上述病理生理学过程，临床用于CHF治疗的药物主要有四类：① 强心药（cardiotonic agents），主要作用在于加强心肌收缩力，改善心脏功能。常用药物有强心苷类、强心双氢吡啶类及拟交感胺类药物；② 血管扩张药（vasodilators），通过扩张阻力血 [作者简介] 曾繁典（1939-），男，湖北京山人，教授，博士生导师，主要从事临床药理学研究。 管或容量血管，降低心脏前、后负荷，阻断心力衰竭病理生理过程的恶化，进而改善心脏功能，控制心力衰竭病程的发展。常用药物有直接血管扩张药（如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪）、血管紧张肽转化酶抑制药(ACEIs )及血管紧张肽Ⅱ受体阻滞药(ARBs)等；③利尿药（diuretics），可消除人体内水钠潴留，减少循环血容量，降低心脏前、后负荷。常用作各类不同程度CHF的基础治疗。可按心力衰竭的严重程度及病情的缓急选用不同利尿药。如轻度CHF选用噻嗪类，重度心力衰竭伴明显水肿者用高效能利尿药（呋塞米与利尿酸），急性左心衰竭肺水肿严重者，亦选用高效能利尿药。有时合用保钾利尿药螺内酯（安体舒通）等以加强上述利尿药的作用，并防止可能发生的低钾血症；④β-肾上腺素能受体阻滞药（β-adrenocepter blockers），通过其抗交感神经的过度兴奋，减少体内儿茶酚胺所致心肌能量消耗和线粒体损伤，改善心肌细胞功能，进而提高CHF患者的生活质量，改善临床预后。 1 强心苷类 1.1 临床药理 1.1.1 强心苷的药动学 不同强心苷化学结构中极性羟基基团的多寡，决定了其理化性质的差异，进而导致不同强心苷体内过程的差异。根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短，强心苷可作如下分类，见表1。 洋地黄毒苷 仅有C14位羟基，具有极性低和脂溶性高等理化特点。吸收：口服应用，吸收迅速且完全，生物利用度90%。服药1 h血浆药物浓度可达峰值。服药2~4 h后显效，8~12 h达峰效应，属慢效类强心苷；分布：本品组织分布缓慢而广泛，以肾、心肌组织内浓度最高。其骨骼肌内浓度虽低于心肌浓度，但因骨骼肌占身体重量40%，故骨骼肌内含药量最多。本品血浆蛋白结合率高达93 %~97 %，表观分布容积为0.5 L · kg-1；消除：本品主要经肝微粒体酶代谢消除，故肝微粒体酶诱导药可促进其代谢。其活性代谢物地高辛及原形可随胆汁排入肠腔，经肠肝循环而被再次吸收，其原形随粪排出量仅10%~20%。本品肾排泄量仅20%~30%。肾功能不良时，不会明显延长其消除半衰期。本品消除半衰期存在个体差异，一般为4~7 d。在肝功能不良时，其肝外消除途径增强，故消除半衰期仅稍延长。 地高辛 本品化学结构中C12及C14位各有一羟基，故极性较洋地黄毒苷高，而脂溶性则较降低。吸收：本品口服应用