医学遗传学课线粒体遗传工作.pptVIP

第六章 线粒体遗传病 线粒体基因的突变 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因 缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。 常见缺失 8483～13459 8637～16073 4389～14812 mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因： 基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力 线粒体疾病的遗传 一、母系遗传（maternal inheritance） 母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。 三、异质性 同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA 。 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 四、阈值效应 　　　突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 　阈值: 能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的最少数量。 五、不均等的有丝分裂分离 其他与线粒体有关的病变 帕金森病 肿瘤 糖尿病 冠心病 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 衰老 KSS综合征 KSS的病情轻重依赖于杂质性的程度及突变线粒体的组织分布: 肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时，可发 生所有KSS的临床特征 杂质性较低时，进行性外肌麻痹是主要症状 造血干细胞中大量存在缺失或(和)重复的线粒体基 因组时，引起一种早发且致命的Pearson综合征 线粒体DNA突变为： 　　大片段缺失（＞1000bp）和DNA重复 * * 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人的mtDNA序列 1987年，Wallac，mtDNA突变可引起疾病 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1894年，首次发现 1963年， Schatz，分离到完整的mtDNA mtDNA的结构特征 线粒体是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传 线粒体基因组特点 线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。 线粒体基因组构成 mtDNA分为编码区与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。 编码区为保守序列，包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。 mtDNA结构 16569 bp ComplexⅠ ComplexⅢ ComplexⅣ ATPase 8/6 rRNA tRNA 线粒体基因组遗传半自主性 13 70 83 2 12 14 ATPase 3 10 13 Ⅳ 1 10 11 Ⅲ 0 4 4 Ⅱ 7 34 41 Ⅰ mtDNA Nuclear Subunits Complex 线粒体的复制 线粒体DNA的复制： 　　D－环复制、 θ复制、 滚环复制等 线粒体的复制 　　分裂、芽生等 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 AD或AR遗传，与nDNA有关。