课件：第章抗退行性帕金森病药.ppt

* 卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%， 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴（madopar），应用于临床。 * L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶） 抑制外周脱羧作用 增加疗效，减轻副反应 * 单胺氧化酶抑制药司来吉兰 selegiline 选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。 抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。 合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。 * 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂托卡朋 tolcapone、恩他卡朋 entacapone 选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。 托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT 恩他卡朋仅发挥外周作用（不能过血脑屏）。 主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。 由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场 * * 金刚烷胺（amantadine）** 抗流感病毒 抗帕金森病的作用： 左旋多巴金刚烷胺胆碱受体阻断药。 见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。 机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。 * 多巴胺受体激动药溴隐亭bromocriptine * 大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体（D2类)， 合用左旋多巴；主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者 不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。 小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体 减少催乳素和生长激素释放。 临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 * 二、中枢M受体阻断药 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要位置 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效 * 二、中枢性抗胆碱药 阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。 用于①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；  ③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 * 苯海索tribexyphenidyl **（安坦，Artane） 外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2 抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差 轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用 偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人 * * 第二节 治疗老年性痴呆症药 老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。 原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD） AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失； 病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。 AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。 * 脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性，可导致帕金森综合征或血管性痴呆症。 延缓疾病进展，无病因治疗，无病理逆转药物 * 治疗老年性痴呆药 胆碱能增强药是目前主要的治疗药物 胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂 促代谢、扩脑血管改善微循环 对老年性痴呆症也应配合使用促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。 * 多奈哌齐 donepezil 第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高。 提高中枢神经（皮质突触Ach浓度）改善认知 减少多种因素对皮质和海马神经元的损伤 临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。 主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。 * 加兰他敏 galantamine 属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。 治疗轻、中度AD，但无肝毒性。 * 谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在