依诺肝素钠(学术交流).ppt

双单侧t 检验结果表明试验制剂与参比制剂Anti-Xa 的Anti- Xamax 、AUEClast 、AUECinf 几何均值比值的 90%可信区间均落在 80%-125% 的范围内,把握度 ( power)均 0.8 。按照 《FDA Guidance on Enoxaparin Sodium》 关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂—注射用依诺肝素纳(规格: 4000 AxaIU) 与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一注射用依诺肝素纳(克赛@，规格: 0.4ml:4000 AxaUI〉生物等效。 AUCO-t / AUC1ast：从零到最后可测浓度的药效学指标活性，时间曲线下面积。 AUCo-∞/ AUCinf：从零到无穷大时间内药效学指标活性-时间曲线下面积。 Anti-Xamax ：抗凝血因子X的活性峰值 Anti-lla max ：抗凝血因子II的活性峰值 * 研究结果显示，试验制剂 注射用依诺肝素钠与参比制剂-依诺肝素铀注射液在安 全性与耐受性方面无明显差异。 * 研究结果显示，试验制剂. 依诺肝素钠注射液与参比制剂-依诺肝素钠注射液在安 全性与耐受性方面无明显差异。 * * 注射用依诺肝素钠是对原研依诺肝素钠注射液的改剂，由于药物本身的特性，在制备为冻干粉针剂型后，较原研注射液有了在实际生产、运输、使用中的优势；同时增加了产品安全、有效、稳定等特征。 * LMWH：低分子肝素 * 依诺肝素钠学术交流 Enoxaparin Sodium introduction 发现肝素 发现低分子肝素（LMWH） 中国仿制低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。 低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。 依诺肝素钠产品上市 1916 1937 1998 2005 2015 “低分子肝素”是时代的产物 不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终影响到临床特性 通用名 制造工艺 平均分子量 （道尔顿） 亚硝酸化合物 N-NO残留 依诺肝素 Enoxaparin β-消除降解法 4170 0 那曲肝素 Nadroparin 硝酸解聚 4470 0.25ppm 达肝素 Dalteparin 硝酸解聚 6100 4~8ppm 普通肝素 猪小肠上皮提取 ＞20000 生产原料 Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences. J.Med. Chem;1990;33;1639-1645 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。 依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。 1.6 依诺肝素Enoxaparin 那曲肝素Nadroparin 达肝素Dalteparin 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 AUC (IU/ml) 1.0 Anti-Xa 相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性 抗Xa活性达峰时间（均值±标准差） P0.001 小时 hr 0 1 2 3 4 依诺肝素Enoxaparin 那曲肝素Nadroparin 达肝素Dalteparin P0.001 Cornelli, Fareed Sem Thromb Hemost 1999; 25:57-62 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 E.A. Johnson, T.B. Kirkwood, Y. Stirling et al Four Heparin prepartions: AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection. Thromb. Haemostas. 1976; 35: 586-591 权威机构达成共识： 低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的 国际血管医学联盟2006专