人工合成抗菌药廖课件.pptVIP

【构效关系】 C7引入甲基哌嗪环→口服F↑， 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。 【作用机制】 1、主要机制： 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）对G-菌：DNA回旋酶(gyrase) （2）对G+菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV 2、其他可能机制: 诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应 【作用机制】 DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(α2β2)，作用于正超螺旋： α亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) β亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 α亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 DNA回旋酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 Quinolones (—) (—) 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连缠绕的子代DNA解环连 拓扑异构酶IV 解环连 喹诺酮类药物的作用机制 拓扑异构酶IV 解环连 Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡 (—) × 【耐药性】 特点: 本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。 耐药菌: 金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌 机 制: 1、DNA回旋酶变异（gyrA突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力； 2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。 3、外排体系增强（外排泵）。 【体内过程】 吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使F↓。 分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。 代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。 【抗菌作用】 抗菌性质：广谱、杀菌 抗菌谱： 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好； 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。 1、呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。 【临床应用】 2、肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松 【临床应用】 【临床应用】 3、泌尿生殖道感染: （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效； （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星