《药物的分布》PPT课件.pptVIP

第一节 概 述 分布（ distribution ）：指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送到体内各脏器、组织的过程。 了解药物的体内分布特征，对于预测药物的治疗作用、药物的蓄积和毒副作用，保证用药安全和开发新药都有非常重要的意义。 一、组织分布过程 药物的组织分布过程图 二、组织分布与药效 药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官的血流速度和药物与组织器官的亲和力。 药物在体内的分布和药效密切相关，药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。 第二节 影响分布的因素 一、组织血流量（blood flux in tissue） 在血流量丰富的组织器官中药物的分布就迅速而且数量更多。 按血流循环速度的不同，分为： 循环速度较快的脏器：脑、肝、肾等 循环速度较慢的组织：肌肉、皮肤等 循环速度慢的组织：脂肪、结缔组织等 再分布（ redistribution） 人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。如：肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官药物分布较快。 再分布：药物首先分布到血流量大的组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的组织转移。如：硫喷妥钠。 二、血管的通透性 毛细血管的通透性主要取决于管壁的类脂质屏障和管壁上的微孔。大多数药物以被动扩散的方式通过毛细血管壁，而小分子的水溶性药物可经微孔转运，其通透性与分子量密切相关。 药物的pKa值和油/水分配系数可影响到药物对细胞膜的通透性。未解离型和脂溶性大的药物容易通过。 血浆蛋白结合（plasma protein binding）:进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合的游离状态存在，一部分与血浆蛋白结合成为结合型药物，暂时失去活性，“储存”于血液中，不能向组织器官内转运。 药物与血浆蛋白结合后暂时失去药理活性。 药物与血浆蛋白结合后不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，代谢、排泄↓，药物作用时间↑。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆的结合过程，有饱和现象。血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系。 主要有三种蛋白质：白蛋白（albumin） 、α1-酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein, AGP）和脂蛋白（lipoproteins） 。 白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物与蛋白结合中起主要作用。 许多碱性和中性药物可与AGP和脂蛋白结合。 （一）蛋白结合与体内分布 假设与药物结合的蛋白质，其分子中的几个结合部位都具有同样亲和性，一个药物分子只与一个蛋白质结合部位结合，且相互无作用时，则药物的蛋白结合与组织转移之间的关系应为： 平衡时的结合常数为： [Df]，[Db]分别为游离药物和结合药物的摩尔浓度，P为蛋白质总摩尔浓度，n为每一分子蛋白质表面的结合位点数。 K值反映了药物与蛋白亲和力的大小。 K值越大，药物与蛋白质结合能力越强。 一般高蛋白结合药物的K 值范围通常在105～107 mmol·L–1，而低结合或中等结合强度的K值通常在102 ～104 mmol·L-1 范围 与血浆蛋白结合的药物与血浆中全部药物的比例，可用血浆蛋白结合率（β）来表示： 设游离药物浓度对总浓度之比值为α，则： 药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结合继而发生药理效应都以游离形式进行，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。 药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间。 毒副作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。 动物种属：不同动物的血浆蛋白对药物的亲和力不同，一般研究药物蛋白结合性时常采用牛血清蛋白。 性别差异：激素类药物 生理和病理状态 年龄：血浆的容量及其组成随年龄而改变 疾病：如肝硬化、慢性肾炎，肾功能不全 四、药物与组织的亲和力 药物在体内的选择分布与不同组织对药物的亲和力不同有关。 一般组织结合是可逆的，药物在组织与血液间保持着动态平衡关系。 多数情况下，药物的组织结合起着药物的贮存作用，如果贮存部位是药理作用的部位，则可能延长作用时间。 五、药物相互作用 药物与蛋白结合大多数是非特异性的，许多理化性质相似的药物、代谢物可能竞争相同的结合位点。 一些结合率高的药物与另一种与其竞争使结合率下降的药物联合使用，使游离型药物大量增加，最终导致药效的改变和不良反应的产生。 一般来讲，药物相互作用对蛋白结合率高的药物影响明显。 六、药物理化性质 药物的脂溶性、分子量、解离度、化学结构以及与蛋白质结合能力等理化性质都会明显地影响这种被动转运方式，从而影响药物的体内分布。 案例4-2 问题： 1．戊巴比