医疗器械临床试验中常见问题与解决方法.ppt

医疗器械临床试验中常见问题与解决方法 空军总医院 王健康 电话：010 E-mail: kzwjk@ 讨论内容 一、试验样本量的确定 二、假设检验和等效性检验 三、疗效观察与合并用药 四、自愈性疾病的观察 五、观察指标单因素的剥离 六、对照组的“等效性” 一、样本量的确定 试验样本量到底应该多少例？ 是否每个试验的样本量都为30例？ 30例样本怎么分组? 1 确定主要疗效评价指标； 2 确定所采用的统计分析方法； 3 选取相应的计算公式； 4 确定合理的参数并计算（α=0.05，β=0.2）； 5 正确解读计算结果； 6 考虑其它因素（脱落、分层等）； 推荐： 郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床非劣性及等效性试验中的例数估算和等效标准.中国新药杂志，2003，12（5）：368-371 二、假设检验和等效性检验 实例：某治疗呼吸机，主要评价指标之一为测量血氧饱和度。试验采用等效的试验设计，采用随机、平行、开放的试验方法，试验仪器和对照仪器分别治疗和测量试验组人群和对照组人群。试验组和对照组血氧饱和度均值做t检验。 结果：P0.05。 结论：试验仪器和对照仪器在血氧饱和度测量上等效(或疗效没有差异)。 统计方法如算得P0.05,都不能说两组等效，更准确和清晰的表达应是：当前的数据尚不足以认为，两组间疗效的差异有统计学意义。 原因：可能当前数据样本数较少，或实验误差较大；如适当增加样本数，或减小实验误差，有可能获得P0.05的结果。 P0.05 ≠ “等效” 等效性检验首先按专业要求设定等效标准θ或其上下限（θH，θL），如试验组疗效均数在参比组疗效均数的等效上下限范围内，且均有统计学意义（P0.05），则认为两组基本等效。 等效性检验它进行了上限和下限两个方向的单侧 检验，故常用“双向单侧 检验（two one-side t test）”分析，必须上下两个方向均为（P0.05）， （注意：不是P0.05），才能做出“两组基本等效”的结论。如果只检验下限方向，则称为“非劣性检验” 三、疗效观察与合并用药 实例：某超短波治疗机，主要评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（ visual analogue scale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。每次治疗时均进行疼痛VAS评价。 结果：部分患者在治疗中出现疼痛加剧的情况。 结论：仪器治疗无效？甚至加重病情？ 原因：因入组的是门诊患者，部分患者在入组前服用止痛药物治疗（芬必得）。试验中停用止疼药物，故此出现疼痛加重的现象。 解决方法： （1）所有入组受试者均服用统一的止痛药物（伦理学考虑） （2）在排除标准中加入“治疗前2天内服用 止痛药物者” 四、自愈性疾病的观察 实例：低频治疗仪，功能是刺激“迎香穴”，缓解感冒症状（鼻塞、流涕等），选择适应症为感冒鼻塞患者（包括病毒性感冒）。疗效评价时间点为治疗前、治疗后20天（因该仪器起效较慢，故此最后一次访视定为治疗后20天）。 结果： 统计分析结果疗效显著，末次随访后绝大患者都为治愈。 部分受试者评价仪器在治疗中疗效不明显。 结论：出现悖论？ 解释：病毒性感冒为一自愈性疾病，疾病周期基本在7-10天（体质弱者可能会延长）。故此上述试验将访视终点设在第20天，患者其实早已治愈，故此此末次访视点设置不合理。 解决方法： 在疾病各阶段设置放视点； 主要疗效指标增加时间指标（起效天数、痊愈天数等） 五、观察指标单因素的剥离 实例：某磁疗机，主要功能是消炎止痛，故此评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（ visual analogue scale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。 问题： 入选了标准规定不严，一部分门诊患者就诊前已经服用止痛药，常用止痛药： 芬必得；狗皮膏； 扶他林软膏；麝香虎骨膏； 消炎痛栓剂； 结论： 疼痛指标为仪器治疗效+药物疗效综合效果，而不是仪器的单独疗效。 解决方法： （1）入组患者禁止合并使用影响疗效药物。 （2）所有患者均使用同一种药物。 六、对照组的“等效性” 《医疗器械临床试验规定》 “医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性”。 问题：上述阐述存在一个前提假设，即已上市产品是有效的。 理解：试验产品与对照产品等效即可？ 对照组无效或疗效不好 实例：某震动排痰机临床试验，对照组选择某一