抗肿瘤药物新靶点心得课件.ppt

抗肿瘤药物新靶点;; 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 ;超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(I nsR)、Src、ab1等。 药物分为抗体类和小分子抑制剂。 1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E R 2／n e u的人源化单抗Herceptin被美国 FDA批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。 ;曲妥单抗(trastuzumab，Herceptin);伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec);尼罗替尼(nilotinib，Tasigna）;达沙替尼(dasatinib，Spryce1);吉非替尼(gefitinib，Iressa）;埃罗替尼(erlotinib，Tarceva）;绝人部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。 Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多种酪氨酸激酶。被FDA批准单药用于肾癌。 Sorafenib一方面抑制RAF／MEK／ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。被FDA批准单药用于肾癌。 ;抑制肿瘤新生血管生成(anti-angiogenesis);索拉非尼(sorafenib，exavar）;舒尼替尼(sunitinib，Sutent）;贝伐单抗(bevacizumab，Avastin);靶向细胞内的信号转导分子;PI3K-AKT-mTOR通路;;Ras-MAPK通路;;是一组可以被不同的生长因子受体激活的蛋白，将上游的信号传???到细胞核，通过诱导靶基因转录表达引起不 的生物效应，并保持信号在细胞内传递的内在特异性。在多种肿瘤细胞以及原位癌中都检测到了STAT家族成员的组成型激活。在S T A T家族的7个成员中， 目前发现STAT1、STAT 3和STAT5与肿瘤的关系最为密切。 STAT1对肿瘤细胞的增殖、新生血管生成起着负调控的作用，STAT1缺陷的小鼠易发生肿瘤。STAT3和STAT5的持续激活能上Bc1-2、BclxL、Mcl1及细胞周期调控蛋白cyclins D1／D2等基因的表达， 刺激增殖、抑制凋亡，被认为是该家族中最有希望的抗肿瘤作用靶点。 ;靶向细胞周期蛋白;;;组蛋白去乙酰酶抑制剂 ( Histone deacetylase Inhibitor，HDACI);;;靶向泛素-蛋白酶体通路( ubiquitin proteasome system，UPS ) ;;;;靶向D N A损伤修复系统 ;;;;