恶性肿瘤非编码RNA相关蛋白的功能网络与调控机制的研究.doc

项目名称： 恶性肿瘤非编码RNA相关蛋白的功能网络与调控机制的研究 首席科学家： 宋尔卫 中山大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部门： 教育部 一、研究内容 本项目拟解决的关键科学问题是“恶性肿瘤非编码RNA相关蛋白的功能网络和调控机制及其与肿瘤发生发展和治疗抗性的关系”，包括以下四个方面：1）新的肿瘤ncRNA及相关蛋白的发现和作用机制；2）肿瘤ncRNA转录、转运、加工及修饰过程中相关蛋白的功能；3）ncRNA相关蛋白在肿瘤发生发展中的作用；4）ncRNA相关蛋白与肿瘤治疗抗性的关系。 围绕上述科学问题，本项目拟以我国常见的恶性肿瘤为疾病模型，研究肿瘤细胞内相关蛋白网络如何参与ncRNA的生物合成与基因调控功能，并探索它们之间的相互作用对肿瘤细胞生物学行为的影响，以及与肿瘤发生发展和治疗抗性的关系。主要研究内容包括：1）建立和优化适合于肿瘤研究的ncRNA组学方法和ncRNA相关蛋白研究体系，筛选和鉴定一批新的肿瘤相关ncRNA及其相互作用蛋白；2）探索DNA甲基化和组蛋白修饰及转录因子对肿瘤ncRNA的转录调控，以及相关蛋白在ncRNA转运、加工及修饰过程中的作用；3）探讨ncRNA及其相关蛋白对肿瘤启动细胞自我增殖、分化方向和成瘤特性的调控机制，阐明其与肿瘤发生的关系。研究ncRNA及其相关蛋白在肿瘤发展过程中对肿瘤细胞EMT，肿瘤转移和血管生成的作用；4）研究ncRNA及其相关蛋白调控肿瘤细胞凋亡、自噬的机制，解析常见恶性肿瘤中ncRNA及其相关蛋白对治疗抗性的影响。 二、预期目标 本项目的总体目标 以常见的恶性肿瘤为模型，通过研究非编码RNA（ncRNA）相关蛋白的功能网络和调控机制，发现一批新的肿瘤ncRNA及相关蛋白并揭示其作用机制；阐明肿瘤ncRNA转录、转运、加工及修饰过程中相关蛋白的功能；解析ncRNA相关蛋白在肿瘤发生发展中的作用以及ncRNA相关蛋白与肿瘤治疗抗性的关系，使我国在恶性肿瘤ncRNA相关蛋白研究领域取得突破性进展，为我国在该领域培养一批优秀人才。 本项目的五年预期目标 1．建立适合于肿瘤研究的ncRNA相关蛋白的各种平台，包括适合于肿瘤研究的ncRNA组学技术平台，肿瘤特异ncRNA相互作用蛋白质高通量筛选和分析技术平台；建立计算生物学和实验生物学有机结合的研究方法，系统分析和鉴定一批新的不同长度和不同类型肿瘤特异性ncRNA及相关蛋白，揭示ncRNA及相关蛋白的相互作用机制。 2．发现30-40个新的参与恶性肿瘤功能网络调节的ncRNA相关蛋白，包括参与肿瘤ncRNA基因的DNA甲基化、组蛋白修饰和转录，以及肿瘤ncRNA转运、加工及成熟修饰的相关蛋白；调节肿瘤启动细胞自我增殖、多向分化，成瘤能力等生物学特性的ncRNA相关蛋白；调节肿瘤细胞EMT和抗凋亡特性，以及肿瘤转移、血管生成和治疗抗性的ncRNA相关蛋白，为阐明恶性肿瘤ncRNA相关蛋白功能网络和调控机制提供新线索。 3. 阐明ncRNA相关蛋白在肿瘤发生发展和治疗抗性中的新的调控机制，包括肿瘤特异ncRNA相关蛋白的表观遗传调控机制，ncRNA相关蛋白对肿瘤启动细胞的调控机制，ncRNA相关蛋白对对肿瘤血管生成、以及肿瘤细胞迁移和EMT的调控机制，ncRNA相关蛋白对肿瘤细胞凋亡、自噬和治疗抗性的调控机制，深入研究10-20种左右具有临床意义的非编码RNA及相关蛋白，发现至少2－3条新的ncRNA相关蛋白参与的调控肿瘤发生发展和治疗抗性的信号转导通路，为人类认识肿瘤发生发展的分子机制和治疗癌症提供理论依据。 4．预计在SCI收录杂志发表论文80篇以上，其中IF5分以上论文超过40篇，争取在Cell、Nature、Science等顶尖杂志上发表高水平论文，申请专利10-15个。 5．为我国在恶性肿瘤ncRNA相关蛋白研究领域培养一批高水平创新性人才，包括培养15-20名博士后等青年骨干人才，70－80名博士生，100名硕士生，产生百篇优秀博士论文1-2篇。 三、研究方案 1.总体学术思路： 以非编码RNA（ncRNA）相关蛋白调控网络在肿瘤发生发展与治疗抗性中的作用研究作为总体目标，本项目拟识别和鉴定一批肿瘤特异的ncRNA，筛选并确定参与它们在肿瘤细胞中异常表达及行使生物学功能的相关蛋白质。此外，探索ncRNA与相关蛋白之间的相互作用机制，及其对肿瘤细胞增殖、分化、转移、凋亡和治疗抗性等的作用，最终阐明肿瘤非编码RNA相关蛋白调控网络系统及功能，为人类认识肿瘤发生发展的分子机制和治疗癌症提供理论依据。总体研究方案图示如下： ncRNA与 ncRNA与调控其表达的蛋白相互作用 识别和鉴定肿瘤 ncRNA与相关蛋白 ncRNA与行使其生物功能的蛋白相互作用 ncRNA对靶蛋白的作用 与肿瘤发生发展