药物的杂质检查1解析课件.ppt

第三章 药物的杂质检查;1;药物的杂质与纯度;杂质;药品纯度;注意;二、杂质的来源;毒性杂质:对人体有毒害的杂质,如重金属、砷盐 信号杂质:一般无毒,含量多少反映药物的纯度,如氯化物、硫酸盐;四、杂质的限量;检查方法;对照法;例1 茶苯海明中氯化物检查:取本品0.30g 置200ml量 瓶中, …加硝酸银试液25ml, …取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中, …用水稀释成50ml, …与标准氯化钠溶液(10μg Cl/ml)1.5ml制成的对照液比较, 求氯化物限量。;例2 肾上腺素上酮体的检查: 取本品0.2g,置100ml量瓶中, …在310nm处测定吸光度不得超过0.05, 酮体的百分吸收系数为435, 求酮体的限量。;例3 卡比马唑片(规格5 mg)中甲巯咪唑检查: 取本品20片, …置10 ml量瓶中, 加…至刻度, …作为供试品;另取甲巯咪唑对照品, …制成100μg/ml溶液, 分别取上述两溶液各10μl, 展开,显色。供试液杂质斑点颜色与对照品比较不得更深。求杂质限量。;杂质研究规范p102; 项目名称 ; 经研究和稳定性考察检出的, 并在批量生产中 出现的杂质和降解产物。;3.杂质限度的确定 ;4. 杂质检查方法的选择与验证;+;杂质：5-氯-水杨酸;对照法检查;2.沉淀反应:盐酸肼屈嗪中游离肼检查;3. 生成气体:NH3 4. 滴定法:如硫酸亚铁中高铁盐检查;2.色谱法:有关物质检查首选方法;已知杂质并能制备杂质对照品 供试品溶液; 一定浓度杂质对照品溶液; 分别点样于同一硅胶薄层板上， 展开、定位;比较、判断； 确证色谱系统分离效能:杂质对照 液与供试液成混合对照溶液。; 供试液(10 mg/mL), 氟喹啉酸(30μg/mL), 混合对照液(1:1) 各5μL, 点样, 展开 混合对照液: 环丙沙星与氟喹啉酸完全分离 供试品中杂质斑点≯相应杂质对照斑点(0.3%);⑵供试液自身稀释对照法; 如：吡罗昔康中有关物质的检查;⑶杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用; ; 无合适杂质对照品或供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异 与供试品相同药物作对照品。 对照药物中所含待检杂质符合限量要求 ;供试液1: 5mg/ml; 供试液2: 0.2mg/ml; 对照品(药物): 5mg/ml 点样10μl; 展开、检视； 供试液1与对照液主斑点相同; 供试液1杂质斑点???色≯对照液对应杂质斑点颜色 供试液2只显主斑点;该方法仅能定性或半定量 薄层扫描法:定量分析,具有分离效能高、快速、简便等特点, 精密度和准确度不如HPLC法高,作为HPLC补充,用于无紫外吸收或不能用HPLC法分析的组分检查;系统适用性试验;HPLC法;供试品溶液;例 卡托普利及其片剂中卡托普利二硫化物检查 ;⑵加校正因子的主成分自身对照法;例 红霉素A中红霉素B、C组分及有关物质检查;⑶不加校正因子的主成分自身对照法; 供试品溶液: 0.4mg/ml 对照溶液: (0.4 μg/ml) 调灵敏度: 对照溶液, h主约为 满量程的 25% 进样: 供试品溶液; 对照溶液 分析时间: 2t主 判断: Ai ≯ 0.25A对(0.25%), ∑Ai≯ A对（1.0%）。 ;⑷面积归一化法;GC 常受到样品挥发性的限制; 对于挥发性差或热不稳定的化合物, 虽然可以采取柱前衍生化试剂制备成衍生物或采用裂解、水解、硅烷化等方法预处理以增加其挥发性, 但毕竟增加了操作上的麻烦, 改变了原来样品的面目, 而且不易复原。 GC 仅用于检查挥发性杂质和药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量,;GC法; CE:快速、高效、进样量小、分离模式多。目前受自身灵敏度和重复性的限制, 在药物杂质研究中的应用不普遍。 超高效液相色谱法(UPLC , 粒径 2 μm和压力105 kPa) 能显著改善色谱峰的分离度和检测灵敏度, 大大缩短分析时间, 适用于微量复杂混合物的分离和高通量研究。 LC-MS 法对色谱峰进行峰纯度检查, 以验证分析方法的可靠性; 通过高分辨质谱提供的元素组成信息和LC-MS-MS法提供的碎片离子信息推断杂质结构 LC-NMR:用于药物中杂质、药物代谢的产物以及手性药物的分析等; ;二羟基蒽醌的; 药物中无效或低效晶形的检查 晶形结构不同，键长、键角发生不同程度变化 某些特征峰的频率、峰形和强度差异。; 氯化物（硫酸盐、铁盐）检查 重金属检查 砷盐检查 干燥失重 炽灼残渣 残留溶剂;1. 原理