基于抗体和配体的肿瘤靶向肽药物研究进展.pdf

294 中国医药生物技术 2014 年 8 月第 9 卷第 4 期 Chin Med Biotechnol, August 2014, Vol. 9, No. 4 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.010 ·抗体药物研究新趋势· 基于抗体和配体的肿瘤靶向肽药物 研究进展 李斌，郑艳波，李良，甄永苏 过去的二十年，肿瘤治疗已经从非特异性的化疗向具有 1 基于抗体的肿瘤靶向肽药物 选择性的基于发病机制的疗法转变[1] 。分子靶向治疗作为肿 抗体分子重链和轻链的可变区中，各有 3 个区域的氨 瘤治疗的新手段，正以其疗效高、不良反应少且轻等特点而 基酸序列高度变化，称为高变区（hypervariable region ，HVR ） 备受瞩目，现已成为肿瘤治疗领域的研究热点。它以肿瘤微 或互补决定区（complementarity determining region，CDR ）， 环境、肿瘤细胞细胞膜或细胞内特异性表达或高表达的分子 分别为 CDR-H1 、CDR-H2、CDR-H3 和 CDR-L1 、CDR-L2、 为作用靶点，能够更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其恶性 CDR-L3，它们共同形成一个能够识别及结合抗原的三维表 增殖、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作 面互补区（图 2 ）。CDRs 决定着抗体的特异性与亲和力， [2] 用，因此是十分有前途的肿瘤治疗方法之一 。 在抗原结合中起着关键作用。研究表明，抗体的特异性由为 治疗肿瘤的生物制剂主要包括单克隆抗体、蛋白质和 数不多的氨基酸残基决定，这为基于抗体 CDRs 的肽段保 肽。对于“小型化”的肽类而言，其合成工艺成熟稳定、不 留完整抗体的结合活性和生物学功能提供了可能，为抗体的 [6-7] 易在体内诱发免疫应答、具有良好的肿瘤穿透能力以及生 小型化奠定了良好的理论基础 。 物兼容性，显示了良好的研究价值和应用前景[3-5] 。目前已 V domain 上市的肽类药物有 60 个左右，其中销售额超过 10 亿美元 H （~ 15 kD ） 的 4 个肽类药物中有 3 个（亮丙瑞林、戈舍瑞林和奥曲肽） CDR1 CDR2 CDR3 用于肿瘤的治疗或肿瘤并发症的辅助治疗。2000 – 2010 年， 进入临床试验的以多种形式用于肿瘤诊断和治疗的肽类药 物占整个肽类药物的 18% ，其在抗肿瘤药物中发挥着越来 [3] IgG Fab V domain 越重要的作用 。靶向肽不但可以作为激动剂或拮抗剂用于 L （~ 150 kD ） （~ 55 kD ） （~ 15 kD ） 肿瘤的治疗，还可以作为细胞毒药物、放射性核素、显