小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展.pptVIP

李运曼 中国药科大学生理心血管药理教研室 概述 老年痴呆的发病机制 治疗老年痴呆的药物研究进展 概述 老年痴呆分型: 阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’s dementia，AD） 血管性痴呆(Vascular dementia ,VD) 混合型痴呆 发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。 美国85岁以上的发病率高达47.2%。 北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65岁以上者为7.3%。 ADVD 地区：农村城市 性别：AD女性多于男性 VD男性多于女性 年龄：AD的发病年龄为76岁，VD 66岁。 本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。 一、?老年痴呆的发病机制 1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’s dementia，AD） 临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征. 病理改变： 老年斑（senile plaques，SP）; 神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）; 神经元丢失. 发病因素 β淀粉样肽（amyloid proteinβ，Aβ）沉积构成的淀粉样斑块（amyloid plaques，AP）即老年斑(SP) 微管相关蛋白（tau 蛋白）异常磷酸化； 血管因素 细胞凋亡 上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用。 1.1?? Aβ与AD SP的主要成分是： Aβ 化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0-4.2kD。 前体：β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，βAPP） 正常情况下，大多数βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解为P3多肽.极少部分βAPP在溶酶体内经β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme，BACE )和γ-分泌酶作用裂解为Aβ； 但在某些病理情况下，βAPP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途径，产生过量的Aβ，导致AD的发生和发展。 早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突变，也可促进Aβ的生成，其中以PS1突变为主， PS1可能会影响γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能为γ-分泌酶。 Aβ的神经毒性: 体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的培养基中加入Aβ25-35可导致细胞凋亡； 体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-35或Aβ1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马内注射Aβ，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。 神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、 活性氧的产生 线粒体功能紊乱 这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。 细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同通路”（final common pathway）。 神经细胞的死亡有两种形式： 细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致 细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致 死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因： 钙稳态失调和自由基形成过多所致。 破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素： 兴奋性毒性、能量供应不足和Aβ的作用。兴奋性谷氨酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactive oxygen species, ROS )如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。Aβ诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。 1.2 tau蛋白与AD 微管：是重要的细胞骨架成分。 功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。 微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋白（tau蛋白含量最高）组成。 tau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。 tau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。 tau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。 1.3 Ach (acetylcholine)与AD Ach在AD发病中的作用： 胆碱能神经元功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙酰转化