人类肥胖病因的遗传学研究进展.doc

人类肥胖病的遗传学研究进展综述 化学与生物工程学院 生物工程专业 0702班 吴兴武 200738240228 [摘要]肥胖是以脂质代谢紊乱为主要特征的一种慢性代谢性疾病。病因复杂、难以控制,给患者身心带来巨大痛苦。通过病因研究寻找有效治疗,一直是肥胖研究领域控制肥胖发生发展的一个重要战略思路。在此过程中,人们虽然在牲畜、实验性动物体中早已证实遗传因素对于肥胖发生发展的重要作用。但有关遗传在人类肥胖进程中的重要作用直到近年才受到广泛重视,目前具有明确意义的结论虽还不多,但肥胖病因的遗传学研究已经成为人类肥胖研究领域中一个重要分支学科,并有着极大的活力和挑战意义。本文仅对这方面近年来的研究进展作简要综述。 [关键词] 肥胖症;病因学;遗传学 一、遗传因素成为人类肥胖病因的重要依据 肥胖的家族聚集性特征是开始肥胖病因遗传学研究的一个重要原因[2]。80年代末欧美国家开展一系列以家庭为单位的大规模流行病学调查,均证实肥胖人群中家族聚集性特征的存在,其中有著名的伯明翰人群研究、Quebec 家庭研究、加拿大家庭关联研究及挪威家庭调查等,研究者共同发现以下几个规律:1. 与非肥胖父母相比,肥胖父母所生子女中肥胖患者人数明显较多[3];2.同一家庭中每个成员均有着极为相近的体质量指数(BMI);3.父母与子女间BMI 有着非常密切联系。这些观察结果虽不能排除共同家庭环境产生的可能影响,但也提示遗传因素在肥胖病因中的重要作用。 在此基础上,人们进一步开展各种形式的双生子研究,并获得单卵双生子间BMI相关程度明显高于双卵双生子、体内脂肪总量与各部位皮褶厚度在单卵双生子间有显著相似性等结论,试图阐明遗传因素在肥胖各种表型中的决定作用,但由于单卵双生子所获得环境因素较双卵双生子可能更相似,因此仍不能证实遗传因素在肥胖发生中的重要作用。 研究者进一步进行养子研究来评价基因与家庭环境因素在BMI中的作用。结果发现,养子BMI与养父、养母间仅儿童时期存在微弱的相关性,成人后则完全消失,但无论在儿童期还是成人后与生父、生母BMI之间却有着非常显著相关性,提示决定家庭成员BMI相似性的真正原因是遗传而非家庭环境因素,家庭环境因素可能仅在儿童时期对BMI产生极微影响[1]。 以血缘关系为基础的同胞研究,则为肥胖病因中遗传因素的作用提供更加充分的观察依据。Sorensen等分别比较同父母的同胞间及同母(父)异父(母)的同胞间BMI的联系,得出以下结论:1.同父母同胞间其BMI极其相近,即使出生后进入不同的家庭环境,其BMI 值也基本相同;2.上述BMI相关性在肥胖同胞间更加明显;3.同母(父)异父(母)同胞间BMI水平几乎无相关联系,从而在真正含义上证实遗传因素系肥胖重要病因之一的理论观点。 二、遗传因素在肥胖发生发展中的作用模式 在肥胖病因的遗传学研究中,遗传因素以何种形式发生作用,即肥胖遗传模式,一直是研究者争论的一个问题。由于除少数几种已知的人类遗传性肥胖病外,肥胖在一般人群中的分布并不遵循孟德尔遗传规律,因此肥胖应该不属于单基因遗传疾病范畴[10]。 遗传学家使用分离分析方法对肥胖各种表型在亲人间传递的方式已进行较为细致研究,至目前为止在一般人群中至少已经获得以下几种肥胖遗传模式:1.脂肪相对模式指数(RFPI)隐性遗传模式,RFPI=肩胛下皮褶厚度/ (肩胛下皮褶厚度+ 髂骨上皮褶厚度);2.BMI混合遗传模式,其中主基因隐性遗传21 % ,多基因遗传占34 % ,并主要是由作用较小的多个基因作用所致;3.BMI的单一隐性位点遗传与多基因位点遗传模式,其中单一隐性位点遗传占35%,多基因位点遗传占42 % ,余23 %则不能用遗传因素作用来解释。上述研究虽然都有一个共同研究论点,即遗传因素在肥胖各种具体表型中的作用占40 %～70 %,但各研究间的不一致性也非常明显,可能与以下几个因素密切相关:1.人们并不清楚与肥胖病因有关的全部基因的确切数目;2.各种因素的作用如食物的可获得性、体力活动强度、感染等,均有可能对肥胖相关基因产生明显影响[4];3.肥胖表型选择与测量的不准性;4.研究人群选择间差异。其中,在肥胖表型选择方面目前较统一的观点是BMI指标经济、易测,较适合于大样本人群研究。但也有部分研究认为,BMI指标易受与肥胖无关的因素影响,应选择一些肥胖中间表型,如基础代谢率、呼吸商、胰岛素敏感性等更稳定的指标进行研究。 在研究人群的选择上则争论较大,主要有以下几种样本收集方法,但每一种方法均各有利弊。1.随机取样:即样本收集过程中完全不考虑个体表型与家庭结构。其优点是方便、代表性强,但具有较低统计价值;2.较大样本的同胞研究或家系研究:该法具有资料分析简单、标本易于收集、统计价值较高的优点,是近来最受欢迎的一种人群选择方法,不但可分析表型正常个体,