罗格列酮及brl37344对胰岛素抵抗伴高血压大鼠靶器官的保护作用研究-内科心血管专业毕业论文.docxVIP

山东大学博士学位论文论文I 山东大学博士学位论文 论文I 罗格列酮及BRL37344对胰岛素抵抗伴高血压 大鼠血管内皮功能的影响 博士研究生 朱艳利 导 师 朱兴雷教授 中文摘要 背景：1998年Reaven将肥胖症、2型糖尿病、脂质代谢异常、高血压、高 胰岛素血症、冠心病常发生于同一患者倾向的现象，称之为“x综合征”。以后 又有学者称之为“胰岛素抵抗综合征”，认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的共同 土壤即共同的危险因素。胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性 胰岛素的敏感性和反应性降低，正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应，常与 高胰岛素血症并存。1999年，WHO采用了“代谢综合征”的名称，近年来，高尿 酸血症、高纤维蛋白原血症、纤溶／凝血异常等都被列入代谢综合征范畴。 在世界范围内广为流行的超重和久坐的生活方式，使代谢综合征日趋常见。 流行病学研究显示：代谢综合征患者心血管疾病和脑卒中的风险增加3倍，病死 率明显增高。代谫}综合征引起的大血管病变包括：动脉粥样硬化和动脉硬化，其发 生机制是复杂的，其中内皮细胞结构损伤和功能障碍是血管病变的始动环节。研 究表明，除骨骼肌、肝脏和脂肪组织是胰岛素作用的靶点外，还有全身的血管组 织。高胰岛素血症，可引起大动脉的内皮功能严重受损。 正常血管内皮细胞具有许多重要的调节功能，包括：维持血管张力和结构，调 节血凝和纤溶特性，参与炎症和免疫反应机制，调节血管细胞增殖等。内皮功能不 全可通过下列途径参与动脉粥样硬化：血管张力调节机制受损，加速动脉血管重塑 促进血小板活化和聚集，促进单核细胞和中性粒细胞活化和粘附。 国内外对糖尿病大鼠内皮功能不全的研究较多，对胰岛素抵抗伴高血压大鼠 内皮功能的研究较少。胰岛素增敏剂罗格列酮及S 3肾上腺素受体激动剂 山东大学博士学位论文BRL37344对胰岛素抵抗伴高血压大鼠内皮功能的影响尚未见报道。 山东大学博士学位论文 BRL37344对胰岛素抵抗伴高血压大鼠内皮功能的影响尚未见报道。 目的：本研究从以下方面对胰岛素抵抗伴高血压大鼠的内皮功能进行探讨并 观察胰岛素增敏剂罗格列酮及B 3肾上腺素受体激动剂BRL37344对血管内皮功 能的影响：(1)测定胰岛素抵抗伴高血压大鼠血液中一氧化氮(NO)kn内皮素 一t(ET-I)的含量。(2)应用反转录多聚酶链反应(RT-VCR)及免疫组织化学方法测 定ET-I、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR。) 和13 3肾上腺素受体在主动脉的表达。(3)测定尿中白蛋白(ALB)的含量。(4) 光学显微镜和电子显微镜观察主动脉壁的形态学改变。 方法：(1)将28只雄性Wistar大鼠随机分成4组：①对照组7只，标准啮齿 类动物饲料喂养，饮用自来水：②模型组(胰岛素抵抗伴高血压组)7只，标准 啮齿类动物饲料喂养，饮用10％的果糖水；⑨罗格列酮组7只，标准啮齿类动物 饲料喂养，饮用10％的果糖水，将罗格列酮片研成粉状，蒸馏水灌胃每天1次， 剂量为5mg／kg：④BRL37344组7只，标准啮齿类动物饲料喂养，饮用10％的果 糖水，BRL37344 4nmol／kg，尾静脉注射，每周2次。(2)各组大鼠每2周测1次 尾动脉收缩压(SBp)和体重(W)，分别于实验前、第2周、第4周、第6周、 第8周、第10周和第12周取空腹尾静脉血，测定血糖、血浆胰岛素水平。(3)上 述动物共喂养12周，于第12周末，检测24h尿ALB、血液中NO、ET-1及血脂 水平。并留取主动脉，光镜下观察主动脉壁形态，透射电镜观察平滑肌细胞形态 结构变化。应用免疫组织化学和RT-PCR检测主动脉壁eNOS、ET-1及PPAR，、 B 3肾上腺素受体的表达。 结果：(1)与对照组相比，模型组大鼠4周后开始血浆胰岛素水平即出现明 显升高(P0．001)，12周时升高更明显(P0．001)；4周后开始体重也出现明显 升高(P0．05)，12周时升高更明显(P0．05)：8周后血糖才开始升高，血糖水 平高于对照组，但统计学无显著性差异(P0．05)，12周时血糖升高明显(P0．05)。 (2)模型组大鼠4周后开始即出现明显的胰岛素抵抗，HOMA．IR值显著高于 对照组(P0．01)，12周时更为明显(PO．001)。(3)罗格列酮和BRL37344治 疗组血糖、』fIL胰岛素水平及HOMA—IR值均显著低于模型组(P0．05～0．001)。(4) 模，弘组大鼠12周时已出现明显的微量白蛋白尿，血NO水平显著低于正常、而 E’f1水，F显著高于正常(P0．05—0．001)。jflL甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固 山东大学博士学位论文醇(LDL．cH)、总胆固醇(TCH)水平显著高于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇 山东