除菌过滤技术及应用指引.PDF

附件1 除菌过滤技术及应用指南 1. 目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证 无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据 《药品生产质量管理规 范 （2010 年修订）》及附录，制定本指南。 本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、 设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前 的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企 业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。 2. 定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或 气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3. 范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容， 适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4. 过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择 合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22 微米 （更小孔径 — 1 —— 或相同过滤效力）的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通 常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污 染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等 于10cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。 过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质 量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉 的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过 大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导 致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器 进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出 口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、 最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流 速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提 供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。 药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进 行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签 订等。 —— 2 — 4.2 过滤系统的设计 在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限 性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处 理等方法来弥补除菌过滤的不足。 尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已 灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装 点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序 列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除 菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介 质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为 冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过 滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。冗余过滤系统使用后， 如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性 测试；如果主过滤器完整性测试失败，冗余过滤器必须通过完整 性测试。另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一 系列 （两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统， 那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元，在使用后必须全 部通过完整性测试。 过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根 据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装 的区域和位置。 过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给 系统带来的微生物污染风险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的 — 3 —— 气体和冲洗液体必须是无菌的。 除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便 性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空