罗苏伐他汀钙的合成-有机合成专业毕业论文.docxVIP

摘 摘 要 他汀类药物羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂在胆固醇的体 内合成中扮演着重要的角色，能有效地抑制此酶的活性，降低高胆固醇血症。罗 苏伐他汀钙作为一种新型他汀类药物，在治疗高胆固醇血脂症方面远远优于其它 他汀类药物。罗苏伐他汀钙的合成过程中，不论以何种方式进行合成时，都要进 行母核4．(4．氟苯基)．6．异丙基．2．(N．甲基-N．甲烷磺酰胺基)嘧啶．5．基】．甲醛(简称 嘧啶醛)制备，本文以一种新方法进行母核合成，不仅反应步骤短，操作简单， 且具有较好的嘧啶醛收率：同时以柠檬酸、(S)．4．氰基．3．羟基丁酸乙酯、(SM． 氯．3．羟基丁酸乙酯及氯代乙酰乙酸乙酯为原料进行侧链制备；并以母核嘧啶醛 与侧链进行缩合等反应制备产品罗苏伐他汀钙。得到的结果如下： 第一章综述了罗苏伐他汀钙的研究进展，对不同方式制备母核嘧啶醛及侧链 的优缺点进行阐述。 第二章研究了原料异丁酰乙酸甲酯及母核嘧啶醛的制备。氢化钠法制备异丁 酰乙酸甲酯时，甲基异丙基酮滴加时间大于4h时，具有较好的异丁酰乙酸甲酯 收率；以TIIF与甲苯混和溶剂进行反应时，异丁酰乙酸甲酯收率也较好，为65 ％；Cu2Ch催化下，4．(4．氟苯基)．6．异丙基．5．甲氧羰基．3，4．二氢嘧啶酮收率最高 为87．2％。有无助氧化剂NaN02存在下，以硝酸进行氧化时，产物4．“．氟苯基)．2． 羟基．6．异丙基一5一甲氧羰基嘧啶收率变化不大，约为90％；K2C03颗粒大小及回 流时间对4．(4-氟苯基)．6．异丙基．5．甲氧羰基-2．(N．甲基-N．甲烷磺酰胺基)嘧啶收 率有影响，小颗粒及回流时间为3．5h具有最好的嘧啶酯收率，为82．3％。DIBAL．H 对4．(4．氟苯基)．6．异丙基-5．甲氧羰基-2．(N．甲基-N．甲烷磺酰胺基)嘧啶进行酯还 原反应，产物嘧啶醇收率达90％以上。以NaBH4+AICl3：NaB地+NiCh； NaBH4+BF3代替DIBAL-H进行还原反应时，反应很难发生；DMSO、MnOz及 NaOCI都能氧化嘧啶醇，NaOCI给出最高的氧化活性，Mn02的活性较差。 第三章分别以柠檬酸、(s)-4．氰基．3．羟基丁酸乙酯、(s)．4．氯．3．羟基丁酸乙酯 及氯代乙酰乙酸乙酯为原料合成侧链。柠檬酸制备3--羰基一戊二酸二甲酯，在 450c下保温2．5h，半小时内滴加完甲醇，并保温1h时收率较高为69％。KB壬14 450c下保温2．5h，半小时内滴加完甲醇，并保温1h时收率较高为69％。KB壬14 代替NaBH4对3一羰基一戊二酸二甲酯进行还原，反应收率基本不变，但操作条 件更温和，且成本降低。以D．扁桃酸苄酯为原料与4．叔丁基二甲基硅氧基戊二 酸酐进行反应，制备手性酯时，获得了较高的主副产品比(9；1)，经过一定处 理，最终得到所需手性试剂，以该手性为原料进行反应最终得黑色粘性物质 (3R)．3．叔丁基二甲基硅氧基．5．羰基．6．(--苯膦基乙烯基)-己酸甲酯。以(s)-4． 氰基．3．羟基丁酸乙酯为原料制备侧链时反应步骤少，操作简便，但合成试剂纯 度较低。(S)-4．氯．3．羟基丁酸乙酯为原料制备侧链时，反应路线较长，且操作 条件相对较苛刻，反应中还用到成本较高原料四丁基醋酸铵，所以该路线有一定 的局限性。以氯代乙酰乙酸乙酯为原料制备侧链时，反应路线短，反应条件温和， 在侧链手性得到保证的条件下，该方法是较好的侧链合成方法之一。 第四章研究了母核嘧啶醛与侧链反应制备罗苏伐他汀钙。母核嘧啶醛与手性 试剂OU．3．叔丁基二甲基硅氧基．5．羰基．6-(--苯膦基乙烯基)-己酸甲酯进行缩合 反应、脱饱和、还原及成盐反应制备罗苏伐他汀钙时，最终有产品罗苏伐他汀钙 的存在，无任何纯化条件下进行反应，得到产品罗苏伐他汀钙，纯度达85％． 从成本核算上看，该工艺也具有可行性。母核嘧啶醛与手性试剂3．(R)．3．叔丁基 二甲基硅氧基．5．羰基．6．(--苯膦基乙烯基)一己氰反应，反应速度较慢，得到罗苏 伐他汀钙盐的收率含量均较低，该路线合成成本较高，不可取。母核嘧啶醛与试 剂3．羰基-4．(三苯膦基乙烯基)．丁酸乙酯反应时。反应速度慢，羰基还原时手性 得不到保证，该工艺路线的工业应用受到了限制。 关键词：HMG-CoA还原酶；他汀；罗苏伐他汀钙；嘧啶醇；嘧啶醛． Abstract3-hydroxy-3-methyglutaryl Abstract 3-hydroxy-3-methyglutaryl CoA reductase(HMGoCoA reduetase)plays a main role in the synthesis of cholesterol，and they suppress the biosynthesis of chol