美洛昔康片剂及胶囊剂研究-药剂学专业毕业论文.docx

非甾体类抗炎药(NSAIDs)已被广泛采用于临床，它除了能有效改善 非甾体类抗炎药(NSAIDs)已被广泛采用于临床，它除了能有效改善 风湿及类风湿关节炎症状外，还适用于各种疼痛，如头痛、肌痛、腱鞘炎 以及癌性疼痛等。全世界每年销售NSAIDs超过60亿美元。据粗略估计， 我国每年有数千万患者接受短暂或长期的NSAIDs治疗，NSAIDs在我国药品 生产中是仅次于抗感染的第二大类药。但NSAIDs在起抗炎作用的同时，也 有相应的副作用，尤以胃肠道不良作用最为突出，主要表现为胃十二指肠 溃疡及溃疡引起的上消化道出血。据美国FDA统计，服用NSAIDs 3个月的 患者溃疡、出血和穿孔发生率为1％_2％，服用1年的患者发生率为2％-5％。 美国每年有2000人因此死亡，足见其严重性。 90年代初COX-2的发现为NSAIDs的发展注入了新的活力，因COX-2和 COX一1的功能不同，COX一2选择性抑制剂引起的胃肠道副作用相对要小得多。 因此寻找具有高度COX一2选择性的抑制剂已成为各国研究人员研究的热点。 美洛昔康(meloxicam)是国外近年上市的第一个对COX一2具选择性抑 制作用的新型NSAID。德国Boehringer Ingelheim公司的美洛昔康片于1996 年初正式在全球上市以来，已有超过65个国家许可上市，】997年销售额 20600万马克。由于它的独特疗效及比此前的所有NSAIDs都小得多的胃肠 道、肾脏的副作用，使其在临床上的应用迅速扩大。我国大陆地区1998年 己批准美洛昔康片上市销售，国内尚未生产原料或制剂。因此，我们决定 对美洛昔康进行制剂学方面的研究。 美洛昔康是属于烯醇酸类一种新型NSAIDs，其结构式为 o／H。 玲 化学名为4_羟基一2一甲基-N一(5-甲基一2一噻唑基)一2H一1．2一苯并噻唑 化学名为4_羟基一2一甲基-N一(5-甲基一2一噻唑基)一2H一1．2一苯并噻唑 一3一酰胺一1，t-二氧化物。临床前药理研究表明，美洛昔康对于所有标准模 式的炎症都具有消炎活性，且治疗效果大大高于典型的非甾体类消炎药。 lI缶床研究表明使用本药推荐剂量时，胃肠道不良反应的发生率要比其它的 非甾体消炎药典型剂量时低。 药动学研究表明，美洛昔康的药动学曲线非常适于每曰一次给药。它 的特征是在～个延迟相后几乎完全被吸收，消除半衰期(t。)约为20h， 避免了过高的初始血药浓度，并整天保持一相对稳定的水平，3—5天达到稳 态，在7．5mg一30mg剂量范围内药动学为直线关系，且单剂量和多剂量给药 并无不同。本药代谢非常彻底。 由于本品原料药理化性质稳定，水中溶解度较小，但在碱性乙醇中微 溶解，在碱水或酸水中微溶，故制成口服制剂较好。为方便患者使用，并 为临床提供更多的制剂选择性，我们选择了片剂和胶囊剂两种剂型进行了 处方工艺，质量标准，稳定性及生物等效性等方面的研究。 2 第一部分 第一部分 美洛昔康制剂处方与工艺研究 根据勃林格殷格翰大药厂制造的美洛昔康片的说明书，并结合我国辅 料生产情况，对美洛昔康片剂和胶囊的处方及制备工艺进行了研究。 1．仪器与试药 主要辅料来源及质量标准 其余所用试剂均为分析纯 HA．202M电子天平(AD有限公司) UV．2201紫外可见分光光度计(日本岛津) CQ．250型超声波清洗仪(上海超声波仪器厂) RC．3B药物溶出仪(天津大学无线电厂) 压片机 水份测定仪 尼龙筛：16，18，24，40目 2．处方依据及筛选 2．1 齐』量确定依据 根据勃林格殷格翰大药厂上市销售的美洛昔康片(商品名莫比可)标示 量为7．5mg／,片美洛昔康而确定片剂的剂量。胶囊剂只是改变剂型而不改变 给药途径，故其标示量仍定为7．5mg／粒美洛昔康。 2．2 2．2 处方依据及筛选 2t2 1 片剂处方依据及筛选 根据勃林格殷格翰大药厂制造的美洛昔康片的说明书，片剂赋形剂有： 乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮、无水胶态硅石、硬脂酸镁等，结合我 国辅料生产情况，以颗粒流动性、片重差异、片面光洁度、硬度、崩解时 限为评价指标对该片处方进行筛选。见表1．1。 表】．】处方筛选(1500片，7．5mg／片) 丝互塑盛!g! 墨， 娶： 堡： 曳 美洛昔麋 11．25 11．25 11 25 11．25 辅料1 188“70％) 214．8(800,4) 241．5600％) 241．56(90％) 辅料2 80．55(30％) 53．70(20％) 26．85(10％) 26．85(10％) 粘台剂 80 95 80 80 辅料3 ／ ／ ／ 5 7r2％) 润滑剂1 2．85(1％) 2 85(1％) 2 85(1％) 2 85(1％) 颗粒水份(％)0．6 0．6 0．3