盐酸头孢吡肟的合成研究.docVIP

谨以此文献给我的导师和我的亲人 ……～…一孙建强 ｆＩ Ｉ Ｉ Ｉ ＩＩ Ｉ Ｉ ＩＩＩ １１ １ １ Ｉ Ｉ ＼１ ９２６４０６盐酸头孢吡肟的合成研究 指导教师签字：肄 学位论文完成日期：．．诬！Ｌ妄：２§． 答辩委员会成员签字：盘》＆丛盥 囊齄 独创 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含未获得 （洼！塑造查墓丝盂要挂别直盟数！奎拦亘窒２或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位敝作者躲畚３、蝴签字嗍加旷箩月ｚ ｃ１日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项： １、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 ２、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学”中国学术期刊（光盘版）电子杂志社”用于出版和编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位 沦 文 睹 者 名 舞Ｋ犯孙 导 师签字 托虬签字 日 期 沙 签¨¨ ≯ 年岁 月 １ 日 签字 日 期 叫 气专 年 月 坼ｆ囊声 盐酸头孢吡肟的合成研究 盐酸头孢吡肟的合成研究 摘要 盐酸头孢吡肟（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）是２０世纪９０年代Ｉ刍ＢＭＳ公司开发的第四代头孢菌素类药物，１９８３年首次报道合成方法，１９９３年在瑞典首次上市，作为第一个上市的第四代头孢菌素，目前已用于临床治疗多种细菌感染疾病。盐酸头孢吡肟体外抗菌活性谱非常广，覆盖了革兰阳性与革兰阴性菌，是一个很有前途的治疗感染的药。 文献报道的盐酸头孢吡的合成方法尚存在一些不足之处，比如，反应时间长、反应温度高、工艺反应条件苛刻、产品质量较差等缺点。基于上述缺点，本文对其合成工艺路线进行了改进，以三甲基氯硅烷（ＴＭＳＣｌ）取代了传统的六甲基二硅胺烷（ＨＭＤＳ）为硅烷化试剂，缩短了反应时间，降低了反应温度；以廉价易得的二氯甲烷替代文献中的氟利昂和环戊烷作为硅烷化和碘代反应的溶剂，缩短了反应时间；以环戊烷与二氯甲烷新型混合溶剂代替了传统单一的溶剂进行置换反应，提高了产品的质量，避免了大量△２异构体杂质的生成。 本文以７－ＡＣＡ为原料，经硅烷化、碘代、置换、脱保护基、成盐“一锅法’’合成了盐酸头孢吡肟关键中间体７．氨基．３．〔（１．甲基四氢吡咯）甲基〕．３．头孢．４．羧酸盐酸盐（７．ⅧＣＡ），然后与ＡＥ活性酯缩合制得目标产物盐酸头孢吡肟粗品，产品经重结晶，高效液相检测纯度大于９９％，总产率达６３％。 本文对合成盐酸头孢吡肟各步工艺条件进行了考察，得出了最佳的反应条件： 反应物配比：以７－ＡＣＡ计，三甲基氯硅烷（ＴＭＳＣｌ）、三甲基碘硅烷（ＴＭＳＤ和Ｎ．甲基吡咯烷（ＮＭＰ）用量分别为２．８、１．８和１．６（摩尔比）； 反应温度和时间：硅烷化反应温度４５℃，反应时间２．５ ｈ；碘代反应温度０℃，反应时间２．５ ｈ；置换反应温度．１０℃，反应时间１ ｈ； ７－ＭＰＣＡ与ＡＥ活性酯缩合工艺条件：ＡＥ活性酯与７－ＡＣＡ的摩尔比为０．９，溶剂采用丙酮与水的混合溶剂体系，丙酮与水的体积比４：１。 最后采用元素分析（ＥＡ）、红外光谱分析（ＩＲ）、紫外可见光谱分析（ＵＶ）、核磁 Ｉ 盐酸头孢吡肟的合成研究共振谱分析（１ＨＮＭＲ和１３ＣＮＭＲ）和质谱分析（ＭＳ）等分析手段，确定了所得产物结构，证实了所得产品就是盐酸头孢吡肟。关键字：头孢菌素；盐酸头孢吡肟；混合溶剂；合成 Ｕ 盐酸头孢吡肟的合成研究 Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｐｒｅｐａｒ ｉ ｎｇ Ｃｅｆｅｐ ｉ ｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈ Ｉ ｏｒ ｉ ｄｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｃｅｆｅｐｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｓ ｔｈｅ ｆｏｕｔｈ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｄｒｕｇｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙ ＢＭＳ ｃｏｍｐａｎｙ ｉｎ ｔｈｅ １ ９９０ｓ．Ｉｔｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｆｉｒｓｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｉｎ １ ９８３．Ｉｔ ｉｓｆｉｒｓｔ ｌｉｓｔｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｒｋｅｔ ｉｎ Ｓｗｅｄｅｎ ｉｎ １９９３ ａｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｆｏｕｔｈ－ｇｅｎｅｍｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅ