氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用研究-老年医学专业毕业论文.docxVIP

军医进修学院 研究生学位论文原创性声明 秉承我院“忠诚、敬业、和谐、创新”的学风，本人声明：所呈交的论文是我本 人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注 和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已发表或撰写过的研究成果，也 不含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡 献的个人或集体，均己在文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名 日期 指导教师签名: 日期 军医进修学院 研究生学位论文版权使用授权书 本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为军医修学院或 解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文原件、复印件和电子 版本，可以采用影印、缩印、扫描或其它手段保存论文供被查阅和借阅。学院可以公 布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)。 论文作者签名 日期 指导教师签名: 日期 目 录 中文摘要 1 英文摘要 4 前 言 7 第一部分 氯吡格雷及其羧酸代谢物、奥美拉唑对人脐静脉内皮细胞全基因表达谱影响及生物信 息学分析 13 前 言 13 材料和方法 13 结 果 33 讨 论 49 参考文献 53 第二部分 奥美拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷代谢和药效学影响 59 前 言 59 研究对象与方法 59 结 果 66 讨 论 71 参考文献74 第三部分 质子泵抑制剂对老年冠心病患者氯吡格雷治疗预后的影响 78 前 言 78 研究对象及方法 78 结 果 81 讨 论 89 参考文献 94 综 述 98 附 录 104 附录 1. 老年冠心病患者氯吡格雷治疗流行病学调查表 104 附录 2. 中英文对照表 107 攻读学位期间发表文章情况 108 致 谢 109 军医 军医进修学院博士论文 PAGE PAGE 1 氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用研究 中文摘要 目的 观察氯吡格雷（clopidogrel，CLP）及其羧酸代谢物（SR26334）、奥美拉 唑（omeprazole，OMZ）对人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell， HUVEC ） 全 基 因 表 达 谱 的 影 响 ； 评 价 20mg 奥 美 拉 唑 和 10mg 雷 贝 拉 唑 （rabeprazole，RPZ）对健康志愿者 75mg 氯吡格雷稳态血药浓度及药效学的影 响；回顾性分析质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）对老年冠心病（coronary artery disease，CAD）患者氯吡格雷治疗预后的影响。 方法 第一部分 10-5mol/L 氯吡格雷及其羧酸代谢物、奥美拉唑分别与人脐静 脉内皮细胞株共培养 48h，运用 Affymetrix HU133A plus 2.0 全基因组表达芯片， 检测三种药物成 分对人脐静 脉内皮细胞 基 因表达谱的影响 ，分子注释 系统 MAS3.0 软件对差异表达基因进行聚类分析。实时定量多聚酶链反应(real time polymerase chain reaction，RT-PCR)验证基因表达谱结果，Western blotting 验证相 关蛋白水平的变化。第二部分 18 名中国健康成年志愿者入选三阶段交叉研究， 随机给予氯吡格雷 75mg、氯吡格雷 75mg+奥美拉唑 20mg 或氯吡格雷 75mg+雷 贝拉唑 10mg，每日 1 次，连续服药 1 周，洗脱期 2 周。每阶段第 7 天服药后 4 小时采取血样进行氯吡格雷羧酸及活性代谢物浓度检测。光比浊血小板聚集实验 （light transmittance aggregometry，LTA）和血管舒张因子激活的磷酸蛋白磷酸化 法（vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP）分别检测最大血小板聚集率 （maximal platelet aggregation，MPA)和血小板反应指数（platelet reactivity index， PRI）。第三部分 回顾 2001 年 1 月 1 日～2011 年 2 月 28 日解放军总医院老年 病房服用氯吡格雷冠心病患者合并使用质子泵抑制剂情况及相关临床特征，一级 终点为全因死亡，次级终点为心绞痛发作、再发心肌梗死（myocardial infarction， MI）、接受再血管化治疗、脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack， TIA）等心血管事件及出血并发症。 结果 第一部分 氯吡格雷作用内皮细胞 48h 后，基因芯片