南华大学药学与生物科学学院药物化学课件第三章 外周神经系统药物.ppt

* 局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 * 丁卡因和酰胺类可形成两性离子 * 三、局部麻醉药的构效关系 * 一）盐酸普鲁卡因　Procaine Hydrochloride 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因 四、典型药物 * 含有酯基，水解后麻醉作用消失。 在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。 不稳定性：水解、易被氧化 * 含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。 芳伯氨基的氧化是其变色的原因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。 * * 对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用，表3-15 苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应 酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药 氨烷基侧链变化 ：主要为空间效应 * 二）盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物 用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。 * 比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因： 酰胺 两个甲基 比普鲁卡因更稳定，原因： 水解稳定性↑ 氧化稳定性↑ * 代谢途径 * * 内容小结 H1受体拮抗剂 临床应用 分类及代表药 马来酸氯苯那敏（结构，命名） 局部麻醉药 分类及代表药 基本骨架和构效关系 普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成） * * 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 代表药，表3-9 * 氨基醚类H1受体拮抗剂 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。 * 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 Clemastine 司他斯汀 Setastine * 丙胺类H1受体拮抗剂 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 代表药，表3-11 第二代，不饱和类似物 * N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate * 合成 * 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。 阿伐斯汀 Acrivastine * 三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。 代表药，表3-12 * 氯雷他定　 loratadine 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 * 合成 * 哌嗪类 H1受体拮抗剂 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 代表药，表3-13 * 盐酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 * 合