南华大学药学与生物科学学院药物化学课件第四章 循环系统药物.ppt

* 他汀类药物的发展方向 化学结构复杂 异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 * 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 －苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆汁酸结合树脂类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类 * 一）苯氧基烷酸类 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱 * 62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG 70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用 * 氯贝丁酯 氯贝丁酸 体内代谢 （对氯苯氧异丁酸） 双贝特 丙二醇酯 降脂铝 铝盐 作用比氯贝丁酯强而持久 * 插入苯环，作用增强。如： * 普拉贝脲 --Plafibride 氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物 是前体药物 降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。 * 吉非贝齐-Gemfibrozil 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL * 化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐 白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。 * 合成 * 二）烟酸类 烟酸　Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP) 55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关 羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药） * 烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药） * 1、不饱和脂肪酸类调血酯药 三）其他类 * 2、阴离子交换树脂类调血脂药 吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex） * 3、右旋甲状腺素 天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致 * 内容小节 调血脂药的分类和机制 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 苯氧基烷酸类 重点药物 洛伐他汀（试论述洛伐他汀为什么是前药。） 吉非贝齐 * 熟悉抗血栓药的分类 了解抗血栓药的发展 熟悉氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名及应用 熟悉阿司匹林的抗血栓机制 第八节 抗血栓药 * 第八节 抗血栓药 Antithrombotic Drugs * 血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。 凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。 有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。 与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。 血栓 * 血栓形成的主要因素 血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集 血流减慢和血流产生漩涡 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 纤溶活性低下 * 血栓性疾病的特点及危害 常见病、多发病 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞 发病率0.1～0.3％ 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 预防血栓形成是有效措施 * 抗血栓药分类 抗血小板药：抑制血小板聚集药 抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂 溶血栓药： –纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解， –直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物 * 各类抗血栓药的特点 抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等 抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等 溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等 * 一、氯吡格雷 Clopidogrel 化学名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 手性药物，药用为其硫酸盐 * 口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。 以主要循环代谢物—羧酸衍生物SR26334为代表 由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确 * 活性代谢物的作用机制  选择性地不可逆地与血小板膜上