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The Principle of Drug Design—第二章 2-3、机体对药物的作用 一、药物作用过程 二、药物的转运过程 三、药物代谢 一、 药物在体内的作用 药物与机体发生的相互作用主要包括药物对机体的作用（药效学方面的问题）以及机体对药物的作用， 机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间。机体对于药物的作用实际上是药物动力学的研究内容。 药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用。故药代相和药物代谢研究仍属于药物的RD期，也是发现和设计先导物的重要方面。 药物的分子结构决定药理活性、毒副作用和药代动力学性质，因此通过对于药物分子的结构的改造可以达到改变其药代动力学性质的目的。 1. 首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。 2. 与作用部位的受体发生作用。 这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。 药物作用的ADME/T 一个好的药物除了要求药效高这个基本条件以外，还应该溶解性好、具有代谢稳定性和低的毒性等，要求药物具有良好的ADME/T（吸收、分布、代谢、排泄等）特性 一、药物在体内的作用 1、作用过程 药物作用过程的三个阶段 2-3、机体对药物的作用 一、药物作用过程 二、药物的转运过程 三、药物代谢 有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。 有的药物虽转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。 药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 .二、转运过程 ㈠、药物的吸收 药物的吸收 多数药物按简单扩散物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性质，面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。 少数与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载体主动转运而吸收的，这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。固体药物不能吸收，片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。 ※ 影响药物吸收的因素包括 药物的溶解性 药物的油水分配系数 药物的解离度 对于弱酸弱碱来说，在体液条件下非离解（脂溶性）和离解（非脂溶性）两种。解离度的大小与药物的电离常数和体液的pH有关。 ① 药物的溶解性 溶解性取决于药物的化学结构、水溶性、颗粒大小、结晶特点以及介质的pH值等。 难溶的物质而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠道造影。 脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收； 小分子量的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散并被吸收； 例如： 抗疟药 血液循环 需脂溶性 红细胞膜、 疟原虫膜 疟原虫DNA 生长、繁殖 抗疟药效 p是药物对油相和水相相对亲和性的度量 P越大，药物的脂溶性越强，药物的p值相差大时，用lgp表示 P值与药物的化学结构有关，从化学角度来看，药物的化学结构可以看作各个取代基按照一定的方式组合而成的 疏水常数（hydrophobic constant）表示取代基对分配系数的影响 Px用取代基置换母体氢原子后的分配系数， PH表示未被取代时的分配系数 药物的物化性质 药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。 　　 通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNＡ、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以： 　药物必须既具有一定的水溶性