类药性质-药物的分子设计策略.pptxVIP

第五章 药物的分子设计策略(2) --类药性质(Drug-like Properties);一、Introduction;;药物发现中应关注的诸多性质;;;药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50;化合物性质影响药物发现研究质量;从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。;改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。;新颖性;生命系统中药物暴露的屏障;药物经体内屏障输送到靶器官的概述;二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则;Lipinski 规则计算氢键数目实例;;例:;例: 神经肽YY1拮抗剂;“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.) --类先导化合物(Lead like compound)规则 MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60?2 ;作用于中枢的化合物结构特征;例:;2. 亲脂性;亲脂性的影响;Log D7.4 对类药性的影响;计算机预测亲脂性;70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件);反相法测定亲脂性;3. pka;Handerson公式;弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例;酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例;药物pKa举例;pKa 对系列化合物活性的影响;计算机软件预测pKa方法;;4.溶解度;;;a. 溶解度效应;b. 标准和分类;该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量 （mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）;分类;c. 改善溶解度的结构修饰策略;a).加入可电离基团;R;b). 降低Log P;c). 加入氢键—供体或受体，如：OH, NH2;d). 加入极性基团;e). 降低分子量;f). 面外取代;;5.渗透性;;;a. 渗透性的影响;b).渗透性对细胞活性试验的影响;c. 改善渗透性的结构修饰策略;a).离子化基团变为非离子化基团;b). 增加亲脂性;c). 极性基团的等排取代;d). 羧酸酯化;e). 减少氢键、降低极性;f). 缩小分子;g). 引入非极性侧链;溶解度和渗透性的分子特征常相互对立;三、改善代谢稳定性的结构修饰策略;a.引入F封闭代谢位点;b.引入其它基团封闭代谢位点;;C.除去易代谢的官能团;d.环化;e. 改变环的大小及手性;f.降低亲脂性;g.替换不稳定基团;2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略;a.引入吸电基团和空间位阻;;b.酚???基变为环脲或硫脲;3.提高血浆稳定性的结构修饰策略;结构修饰策略 a.用酰胺取代酯;b.增加位阻