渗透性-国际药用辅料网.PDFVIP

2018/10/30 药研 辅料对A PI的溶解度、渗透性、吸收和首过效应的影响 药研 前天 导 读 长期以来，人们认为辅料是非活性物质。但越来越多的研究表明，辅料不仅对A PI 的溶 解度和溶出有影响，对A PI 的渗透性、吸收等性质也有显著影响。如何考察辅料对溶解 度和渗透性的影响也是研究中需要重点考虑的问题。 《山梨醇、SLS影响药物吸收？不 一定 ！》一文报道了FDA对14种常用辅料影响药物吸收的研究结果。小编翻译了以下相 关 内容，二者结合起来看或许能给制剂人一些更多思考 。本文中涉及了一些案例对溶 解、吸收的影响。 聚乙二醇 （PEG ）、聚维酮 （PVP ）和甘露醇可 以增加萘普生和吲哚美辛的溶解度，但 是其溶解速率却下降 （如PEG，但是与PEG的分子量相关）。 PEG 400对代谢酶 （细胞色素P450）对转运子有抑制作用，如P-糖蛋 白 ABCB1，多重 耐药性相关 的蛋 白2 （ABCC2 ），显著 降低喹诺酮类药物 的生物利用度 。PEG 400是 OATP1A2的选择性强力抑制剂 。影响OATP1B3和OATP2B1，减小肾对他汀类药物的重吸 收，降低这类药物的活性。 有文献报道 了23种常用辅料 （13种表面活性剂和10种高分子材料 ）对57% 的细胞色素 P450酶有抑制或增强作用。这种情况下还说辅料是惰性的，值得商榷 ！ 几乎所有的药物制剂都含有辅料，添加辅料的目的有增加生产可行性、患者可接受性、 改善稳定性、控制释放等。辅料通常称为非活性成分。但是，辅料可 以影响药物的吸 收、分布、代谢和消除 （ADME），这方面的信息却十分有限。 6.1 溶解度 /s?__biz=MzIzNjM2NTA4NA mid=2247491181idx=1sn=31d642c8a9be7b5942ab8123d78f1a66chksm=e8d9aa1… 1/5 2018/10/30 药研 低溶解度药物的数量越来越多，选择合适的辅料越来越重要。具有增溶作用的辅料的应用更为广泛， 如增溶剂、表面活性剂、环糊精、磷脂和一些高分子材料等。对于处方设计者来说，选择最佳的辅料 组合可以解决生物利用度、稳定性、生产可行性的问题。 但是经常需要在这三个方面做一些平衡，例如，辅料的加入往往可以提高生物利用度，但是在很多时 候会降低制剂的稳定性。在大多数情况下，需要采取一定的控制策略以解决这些问题。 药物研发早期，评价辅料对候选药物溶出的影响是最为重要的。这些辅料往往影响多晶型或溶剂化物 的转变。在溶解度或药物溶出测试的过程中进行实时分析，可以更好地理解药物和辅料的相互作用。 辅料对溶解度的影响常常十分复杂。评价可离子化药物在多个pH的溶解度是必要的。 Avdeef的等人建议根据这些数据建立溶解度-辅料分级图。对于给定的化合物，分级图有助于对辅料 进行排序。在某些pH下，会出现药物聚集体，对溶出有显著影响。聚集体 由不带电的化合物形成， 有些情况下则 由阳离子或阴离子形成 。还有些A PI 可 以在很广宽的pH范围内形成混合的药物聚集 体。研究发现各种不同的辅料使得这些药物聚集体的形成更为混乱，这也进一步说明辅料对药物溶解 度的影响十分复杂。 这种复杂性使得对药物溶解度的预测面临巨大的挑战。采用计算机模拟的方式可以预测药物在水中的 溶解度，但模拟辅料的影响常常需按照辅料的类别进行分类。例如助溶剂等。 采用热力学模型，通过计算固-液平衡态可 以预测一般药物在辅料存在的情况下的溶解度 。经典的 Scatchard-Hildrand方法在制药学中经常运用，同时也被进一步发展，以便在极性溶剂中做出更好 地预测。在辅料对共溶性和溶解度影响的计算机模拟筛选过程中，常常采用溶解度参数。最近，真溶 剂类导体屏蔽模型 （Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO-RS）被用于处 理早期处方筛选的辅料选择。 Paus等人采用无规链统计相关的流体原理 （PC-SAFT）法研究了辅料对制剂溶出和溶解度的影响。他 们选择了两个阴离子药物作为模型 （萘普生和吲哚美辛），测定了其