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分析 TB 4FDC 片剂分析和相关物质 HPLC方法 减少 HPLC 方法的数目 不是4 HPLC 分析 4 APIs的方法 分析的柱状条必须可以随时可得 运用平衡资料而不是梯度资料 该测试可在任何实验室中进行 分析方法必须具有稳定性指示 如果可以运用所使用的分析方法测定相关物质将十分有益 分析 TB 4FDC 片剂分析和相关物质 采取策略 现存方法的筛选 文献 生产者 选择可靠的候选者 桌面和实验性评估 所选方法的优化 验证 分析 TB 4FDC 片剂分析和相关物质 结局 已经发展了两种HPLC 方法 同时分析一种或多种物质的方法 异烟肼 吡嗪酰胺 盐酸乙胺丁醇 利福平的另一方法 分析 相关物质 (降解产物) 分析 TB 4FDC 片剂 异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇 HPLC 乙胺丁醇的性质是分析方法的关键 问题 乙胺丁醇在 UV/可见区域缺乏有效吸收峰 USP 方法 – 在 200 nm检测 答案 乙胺丁醇与 Cu2+复合物 最大吸收在 270-280 nm 方法原则 流动相中的铜(II) 醋酸盐 分析 TB 4FDC 片剂异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇HPLC Isoniazid Pyrazinamid Ethambutol 10 min Cu2+ 流动相中 在 270 nm检测 分离度 ≥ 2 缓冲液 pH 5.0 分析 TB 4FDC 片剂异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇 HPLC 验证 所有的参数都经过验证 ICH Q2(R1) 需引起注意的特异性 无 “创新” 产物 4FDC片剂已知辅料中构成的安慰剂 来自于包装说明书的信息 压力测试 水, 碱, 酸, 过氧化氢 在 40°C下 的一个产物 DAD (二极管数列检测) 用于检测峰纯度 分析 / 相关物质 TB 4FDC 片剂利福平HPLC 检测利福平相关物质 利福平醌类 利福平 N-氧化物 3-甲酰基利福平 3-(异酰肼甲基)利福平 “腙“ 来源于 3-甲酰基利福平 异烟肼的反应 样品捐助来自于 Dr S. Singh, NIPER, 印度 25-去乙酰基利福平 同样运用于: 3FDC, 2FDC 片剂以及利福平片剂和胶囊 分析 / 相关物质 TB 4FDC 片剂利福平 HPLC – 异氰腙 原位制备 3-(异酰肼甲基)利福平 腙来自于利福平和异烟肼反应溶液 (5) 对于溶液 (5) 在25.0ml乙酸中(~60g/l)溶解 4 mg 利福平 RS 和2 mg异烟肼RS ，并将溶液置于常温下30分钟 在分子结构/反应的基础上的原位制备的原理 分析 TB 4FDC 片剂 利福平 HPLC 验证 所有的参数都必须验证 ICH Q2(R1) 引起注意的特异性 无 “创新性” 产品 4FDC 片剂中所有已知辅料所构成的安慰剂 来源于包装说明书的信息 已知杂质 验证 压力测试 水, 碱,酸, 过氧化氢 在 40°C下的同一产品 DAD (二极管数列检测) 峰纯度 溶解度 / 崩解规格BCS API的生物药剂学分类系统（BCS）是基于： 水中溶解度以及 肠道渗透性 根据 BCS 一种 API 可分为以下四类: 渗透性 溶解度 级别 高 高 1 高 低 2 低 高 3 低 低 4 溶解度 / 崩解规格BCS 高溶解度定义 在 pH 范围1.0 - 6.8 (37°C中)250ml或更少的水性介质中，一次API的最高单剂量是可以完全溶解的。 与国际药典溶解度定义无关，如 地西泮 Ph.Int. 轻度溶解 (1 克溶于 1000 至10 000 ml 水中， 20°C) BCS 高溶解度 (5 mg 溶于 ≤ 250 ml ， 37°C) 溶解度 / 崩解规格BCS TB APIs分类 WHO 技术报告系列 937, 附件 8 (2006) 溶解度 类型 API 低 2 利福平(300 mg) 高 3/1 异烟肼(300 mg) 高 3/1 吡嗪酰胺(400 mg) 高 3 乙胺丁醇 2HCl(400 mg) 溶解度 / 崩解规格异烟肼/乙胺丁醇片剂 合格标准 (A) 溶解度或 (B)崩解都可能不被运用 溶解度所有6个单位 ≥ 80% 商标声称在30分钟内溶解. 如果一片剂崩解, 平均 12 片剂 ≥ 75%, 无60% 2007年10月EC会议所设定的标准 符合 片剂和胶囊5.4 崩解试验, 操作仪器达到10分钟 如果片剂不符合, 进行如上的试验 A 比溶解度试验更严格 一般运用于类型 1 3 APIs 溶解度 / 崩解规格异烟肼/乙胺丁醇片剂 国际药典溶解条件为： 包含 BCS 高度可溶性 API 的片剂/胶囊 分析方法的分析样本 仪器 搅拌器, 75 rpm 溶解介质 pH 6.8 磷酸盐缓冲液 介