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心脏能量代谢药物评价 心脏能量代谢特点 曲美他嗪 左卡尼汀 磷酸肌酸 辅酶Q10 心脏能量代谢特点 心脏—耗氧最多的器官 心脏每天向全身输送6~8吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得ATP，将化学能转化为机械能。 心脏的供能方式：在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主 三羧酸循环（Krebs cycle） 三大营养素最终代谢的通路 有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，经过一系列反应，再降解成草酰乙酸。 循环中将质子传递给NAD+FAD，使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP NADH+H+和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2O Krebs于1953年获诺贝尔医学奖 心肌能量代谢过程 底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。 ATP的转运和利用:收缩，离子运动等 一个葡萄糖分子，分子量180 无氧酵解生成2ATP 生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生36ATP。 一个16C软脂酸，分子量256 氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP 葡萄糖：每一个O2产生6ATP。 脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。 缺血心肌的能量代谢 轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡。 心肌缺氧情况下的能量平衡 心脏代谢药物 冠心病发病机制新概念：“太阳系”学说 ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响 主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量、或进行冠脉血管造影。 研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。 研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响。 指南 《2013ESC稳定性冠心病管理指南》：曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。 注意事项 此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建） 曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？ 左卡尼汀 又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时 作用机制 作用机制 有利于长链脂肪酸的转运及β-氧化，减少脂肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。 降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与 CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程度上促进糖代谢，提高底物氧热价。 降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制，促进线粒体内生成的ATP转运至胞浆。 理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗10%～15%的氧。可能对缺血心肌会产生不利影响。 辅酶Q10 又称泛醌，存在于多数真核细胞中，尤其是线粒体。它是呼吸链组分之一，通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生ＡＴＰ，供细胞代谢使用。 抗脂质过氧化 辅酶Q10的合成需要依赖HMG-COA还原酶，他汀类药物可抑制此酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅酶Q10的生成。他汀类药物的副作用可能与此有关。 Braunwald’s Heart Disease, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关 谢 谢 磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质 PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 PCr 12000卡/mol ATP 7300卡/mol ADP 3800 卡/mol PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 磷酸肌酸钠：分子结构 高能N - P键，水解释放12,000卡/mol的能量 羧基以负离子形式存在 氨基以正离子形式存在 化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物 携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP） 磷酸肌酸：