雷公藤甲素脂质纳米粒研究-生物制药工程专业毕业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密□， 在 年解密后适用本授权书。 本论文属于  不保密□。 （请在以上方框内打“√”） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 摘 要 雷公藤甲素（Triptolide，TP）是传统中药雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook F， TWHF）中最具代表性的、集活性和毒性于一身的化合物。TP 具有广泛的生物活性， 包括抗炎、免疫抑制、抗生育及抗肿瘤等。然而治疗窗窄和对肝、肾、消化道、生 殖系统、血液系统等的严重毒性限制了 TP 的临床应用。TP 口服给药后被机体迅速 吸收并被快速消除：在大鼠中，达峰时间 Tmax 在 10.0 ~ 19.5 min 之间，消除半衰期 t1/2 在 16.8 ~ 50.6 min 之间；在小鼠中，Tmax、t1/2 分别约为 5.0 和 13.7 min。TP 的药 物动力学行为被认为是良好的胃肠道渗透性、肝脏细胞色素 P4503A 酶的代谢和广泛 的组织分布三个因素综合作用的结果。TP 快速吸收入血和短暂停留导致血药浓度波 动较大，促进了 TP 毒性的产生。因此，通过缓慢释放药物降低血药浓度波动从而有 效提高 TP 的安全性具有重要意义。大量研究结果表明，脂质纳米粒在实现药物缓释 和减毒方面具有独特的优势，本论文首先制备并优化了雷公藤甲素固体脂质纳米粒， 继而制备了包封率和稳定性更佳的雷公藤甲素纳米结构脂质载体，研究并比较了二 者的药物动力学、急性和亚急性毒性，为开发优良的雷公藤甲素脂质纳米粒新制剂 提供实验依据，也可为研究雷公藤甲素药物动力学改变与其毒性降低之间的关系提 供参考。本论文完成的主要研究工作有： （ 1 ） 研 究 了 雷 公 藤 甲 素 固 体 脂 质 纳 米 粒 （ Triptolide-loaded solid lipid nanoparticles，TP-SLN）两种制备方法（高压均质法和微乳法），并进行了初步的处 方筛选。结果表明 TP 在 SLN 制备过程中会向水相分配而不易包封，微乳法比高压 均质法更适合制备具有较高包封率的 TP-SLN；空白 SLN 的处方组成为：固体脂质 Compritol 888 ATO，表面活性剂 Cremophor RH 40，助表面活性剂卵磷脂的 Transcutol HP 溶液（质量比 1 : 1）；在绘制伪三元相图的基础上，通过单因素实验确定了影响 TP-SLN 包封率的三个关键因素及取值范围：脂质百分含量（40% ~ 60%）、表面活 性剂 / 助表面活性剂质量比（2 : 1 ~ 6 : 1）、脂质 / 药物质量比（50 : 1 ~ 100 : 1）。 （2）优化了 TP-SLN 处方并研究了最优 TP-SLN 的性能。采用三因素五水平中 I II万方数据 II 万方数据 心复合设计（Central composite design，CCD），评价了脂质百分含量（X1）、表面活 性剂 / 助表面活性剂质量比（X2）、脂质 / 药物质量比（X3）三个因素对 TP-SLN 粒径（Y1）、包封率（Y2）和载药量（Y3）的影响并优化了 TP-SLN。结果表明，Y1、 Y2、Y3 最优的回归模型均为二次多项式模型，用拟合方程预测的最优处方为：X1 = 49.73%，X2 = 3.25，X3 = 55.27；最优 TP-SLN 的各指标分别为：粒径 179.8 ± 5.7 nm， 包封率（56.5 ± 0.18）%，载药量（1.02 ± 0.003）%，各预测值与实测值接近，预测 效果良好；TP-SLN 表现出明显的体外缓释特性；TP-SLN 在人工胃液中温孵 3 h 后 具有较好的稳定性，粒径未见明显改变，且大部分的药物（91%）仍然被保留；SLN 能够降低 TP 口服诱导的大鼠胃刺激毒性，该保护作用与降低胃粘膜氧化应激水平和 减轻局部炎症细胞浸润有关