第十三章 新药设计与开发培训课件.ppt

计算机辅助药物设计的产生和作用 在二十世纪八十年代初期计算机辅助分子造型术 该技术与合理药物设计（Rational Drug Design）相结合发展成现总称为计算机辅助药物设计（Computer-assisted drug design ＣＡＤＤ） 随着生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步计算机辅助药物设计成为新药研究的一个有力的研究工具，大大加快了研制新药的速度，节省了新药开发工作的入力，物力和财力，可避免以前研究中一定程度的盲目性，指导人们有目的地开发新药。 合理药物设计 合理药物设计：根据药物作用的靶点生物大分子(受体或酶)的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 药物的活性是因一个药物的小分子(配体)和另一个较大的分子受体或酶(Enzyme)，通常是蛋白质分子相结合而产生的。 -分子进入酶的特殊空穴(活性点)，与酶结合 -可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗 研究内容 研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用。 早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。 -直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用 学习重点 先导化合物，前药，软药，生物电子等排 先导化合物的发现 天然资源 现有的药物 活性内源性物质 组合化学和高通量筛选 先导化合物的优化方法 生物电子等排体 前药 软药 定量构效关系 (1) 使药物在特定部位作用 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用 则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。 己烯雌酚成酯 己烯雌酚治疗前列腺癌有效，但有雌性副作用，制成 磷酸脂后，在酸性磷酸酯酶较多的癌组织中水解，释放出活性的己烯雌酚，使在特定部位发挥治疗作用，降低了副作用。 氮芥成环磷酰胺 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异 （2）提高药物的稳定性 有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯后，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。 （3）改善药物的溶解性 多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。 磺胺嘧啶成钠盐 磺胺嘧啶的水溶性差，常制成钠盐，以增大水中溶解度，供注射用。 （4）改善药物的吸收 药物的吸收与脂水分配系数有关。林可酶素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快、能达到药物修饰的效果。 （5）延长药物作用时间 药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。 （6）降低药物的毒副作用 增加药物的选择性可直接或间接减少药物的毒副作用，而前药设计是解决毒性问题的另一种方法。 美法仑 氨基是药物中最常见的基团，它是药物与受体相互作用的基团，但伯胺类药物的毒性一般较大。对氨基进行酰胺化修饰，可降低毒副作用．增加药物的组织选择性，延长药物作用时间，并增加药物的化学稳定性。 如美法仑的氨基经甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，并且可口服给药。 （7）消除药物的不良臭味 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故 克服苦味的方法 – 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉 无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁 适合于小儿应用 （8）发挥药物的配伍作用 两种药效互补的药物，通过成酯或成盐修饰结合在一起，可发挥药物的配伍作用。 由该方法形成前药叫互联体前药(Mutual Prodrugs)或孪药（Twin drug）。 孪药设计方法 1.两个具有相同的药理作用类型药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起。可以产生更强的药理作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。 2.两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，可产生新的或协同的作用 舒他西林：分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺双重作用。 制备前药的方法 1.羧酸、醇或酚形成酯；胺类形成酰胺、亚胺、磷酰胺或曼尼西碱；醛、酮类形成半缩或缩醛、酮。 2.引入偶氮基、糖苷基、肽键与醚键。 3.成盐。 3、软药（