脂氧合酶在外源化合物氧化应激中的作用.DOCVIP

* 基金资助项目：国家自然科学基金 **通讯作者：E-mail： jiananhu@xysm.net Tel：0731脂氧合酶在氧化应激中的作用 彭敏兰，胡建安* （中南大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学习系，湖南 长沙 410078） 【摘要】氧化应激广泛存在于组织细胞的损伤和疾病的发生发展过程中。脂氧合酶是一种多功能氧化酶，参与多种内源化学物和外源化学物的氧化反应，能在内源性和外源性代谢过程中通过多种途径影响机体内活性自由基的产生，而影响氧化应激过程。 【关键词】脂氧合酶；氧化应激；氧化损伤；代谢活化 氧化应激是机体在各种有害因素刺激下，体内高活性分子活性氧 (reactive oxygen species，ROS)产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，倾向氧化，从而导致组织损伤 ADDIN NE.Ref.{086723A3-BF24-4C41-8EF4-69A3B0B9DF2F}[1]。氧化应激是十分常见的疾病病因，可导致动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病等多种疾病 ADDIN NE.Ref.{780AA817-732A-41A4-A757-9DF051401859}[2]。此外，氧化应激也被认为是衰老的主要原因。机体产生活性氧的途径多种多样（图1），脂氧合酶(LOX)作为一种能代谢内源性物质和外源化学物的多功能酶，在代谢过程中可以影响ROS的产生而引发细胞内氧化应激。阐明LOX在内源性和外源性化学物引起的细胞内氧化应激中的作用，对有关疾病的发病机制和治疗研究，以及外源化学物所致机体损伤的机制和防治的研究都具有重要的意义。 1. 脂氧合酶及其氧化代谢作用 脂氧合酶(1ipoxygenase，LOX)是一类非血红素铁蛋白的多功能酶，广泛存在于耗氧生物体内 ADDIN NE.Ref.{D1B4E6A8-0870-49DB-9C0F-A95663E1E7F1}[3]。藻类、植物、水生无脊椎动物和脊椎动物体内均发现脂氧合酶 ADDIN NE.Ref.{F60A0277-81FD-4906-A2AC-17FC247E3846}[4]。根据底物加氧点的位置不同，人和动物体内的LOX主要分为5-LOX、8-LOX、12-LOX、15-LOX。除对多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸、亚油酸等）具有双加氧酶活力外，LOX在多不饱和脂肪酸、脂肪酸氢过氧化物或过氧化氢等的参与下，对外源化学物表现协同氧化的活力，参与外源化学物的氧化代谢 ADDIN NE.Ref.{FC0C5186-3670-4B0D-B9C1-CCE19DEDB90D}[5]。LOX对不同化学物的协同氧化酶活力有两种作用模式：一种是与脂质过氧化自由基中间产物（LOO ●）结合，另一种是与双加氧反应的稳定终产物脂质氢过氧化物（LOOH）结合。 LOX能介导多种药物、致癌物、致畸物、致突变物发生环氧化、羟基化、磺化氧化作用、脱硫作用、N-去甲基等形式的 是否氧化损伤氧化DNA、蛋白质、脂质等细胞内重要大分子物质信号转导影响细胞间信号转导，影响细胞的凋亡与增殖、炎症反应等过程细胞处于动态平衡内源性 是 否 氧化损伤 氧化DNA、蛋白质、脂质 等细胞内重要大分子物质 信号转导 影响细胞间信号转导，影响细胞的凋亡与增殖、炎症反应等过程 细胞处于动态平衡 内源性因素 线粒体呼吸链 白细胞杀伤细菌过程 氧化酶代谢内源性化学物 癌症、糖尿病等 外源性因素 化学：药物、化学污染物 物理：辐射、噪声等 生物：细菌、病毒感染等 精神压力：社会、生活等竞争 ROS 氧化和抗氧化系统平衡？ 氧化应激 图1、细胞内ROS的来源所致氧化损伤 氧化代谢反应，脂氧合酶还可能是某些化学物如联苯胺、丙烯晴等的唯一代谢途径 ADDIN NE.Ref.{E01B933F-E24C-4FC2-B982-E083351DA2E4}[4]。试验证实，LOX能催化某些内源性化学物以及环境污染物、工业化学物、药物、毒物等100多种外源化学物的氧化反应 ADDIN NE.Ref.{68D9AD87-D737-4EBB-A27B-FE0FC1CC9F11}[6]。 2. LOX在内源性物质代谢过程中对氧化应激的影响 正常生理条件下，细胞内的ROS具有杀死微生物、免疫调节等独特作用，小剂量的ROS还能作为细胞内第二信使发挥作用 ADDIN NE.Ref.{A6ED7B88-A220-478F-B472-FEE1833BF2DC}[7]。当机体在内外因素作用下ROS过量累积，氧化系统和抗氧化系统失衡时，引发氧化应激而造成组织细胞的损伤。细胞内产生ROS的途径很多，如线粒体呼吸链，环氧化酶(COX)、LOX、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧