苯甲酰磺胺噻唑类PTP1B抑制剂的构效关系研究SARof-药学学报.PDF

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2019-06-07 发布于天津
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632 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 14, 49 (5): 632 638 苯甲酰磺胺噻唑类PTP1B 抑制剂的构效关系研究 1 1 1 2 2 1* 尹雯雯 , 陈正 , 汤雁波 , 叶菲 , 田金英 , 肖志艳 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所 1. 活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室, 2. 新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室, 北京 100050) 摘要: 蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B 是治疗2 型糖尿病 (T2DM) 及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中, 基于PTP1B 酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B 抑制 II 。本文基于化合物II 进行了初步的构效关系研究, 共设计合成新化合物 13 个, 其中化合物10 具有显著的PTP1B 抑制作用, 其对人重组PTP1B 的半数抑制浓度IC50 为3.97 μmol ·L 1, 与化合物II 相当。关键词: PTP1B 抑制 ; 苯甲酰磺胺噻唑类; 变构抑制位点中图分类号: R9 16 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (20 14) 05-0632-07 SAR of benzoyl sulfathiazole derivatives as PTP1B inhibitors 1 1 1 2 2 1* YIN Wen-wen , CHEN Zheng , TANG Yan-bo , YE Fei , TIAN Jin-ying , XIAO Zhi-yan (1. Beiji ng Key Laboratory of A ctive Substance Discovery and Druggability Evaluation, 2. Beij ing Key Laboratory of New Drug Mechanisms and Pharmacological Evaluation Study, Institute of Materia Medica, Chinese Ac ademy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China ) Abstract : Protein tyrosine phosphatase (PTP) 1B is a potential target for the treatment of diabetes and obesity. We have previously identified the benzoyl sulfathiazole derivative II as a non-competitive PTP1B inhibitor with in vivo insulin sensitizing effects. Preliminary SAR study on this compound series has been carried out her