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上海药物研究所－上海绿谷（集团）有限公司丹参联合实验室 上海绿谷（集团）有限公司 中国科学院上海药物研究所 技术基础 以冻干粉针剂提高水溶性有效成分稳定性 临床前安全性评价 1. 一般药理学试验 神经系统、心血管系统和呼吸系统药理学试验 2. 急性毒性试验 昆明种小鼠的急性毒性试验 3. 长期毒性试验 Beagle狗的长期毒性试验；Sprague-Dawley大鼠的长期毒性试验 4. 制剂的安全性试验 局部刺激试验；血管刺激试验；过敏试验 ；溶血试验 丹参多酚酸盐粉针剂 I期、II期临床研究的耐受性和安全性评价 在I期临床试验中，单次给药组及多次(累积)给药组共30例健康受试者，在初始剂量及临床推荐剂量的2倍范围内，观察过程中均未出现不良反应，并在停药后随访3天亦未见不良反应。 在II临床试验中，丹参多酚酸盐粉针剂受试组116例患者治疗14天后，一般体格检查、肾功能、尿粪常规未见异常。有1例受试者用药后自觉轻度头胀痛，未经治疗，2 h后消失。表明丹参多酚酸盐粉针剂治疗冠心病心绞痛是安全的。 II期临床研究结果 丹参多酚酸盐粉针剂的临床研究 I 期临床试验（健康人耐受性试验） 单次给药24例 多次给药6例 II 期临床试验（安全性及有效性的初步评价） 随机、阳性药对照（丹参注射液）、多中心 试验组120例（完成116例），对照组120例（完成114例） 安全性分析 一般体格检查 安全性检测 疗效分析 心绞痛疗效 心电图疗效 中医症状疗效 疾病综合疗效 心绞痛及中医症状记分分析 心绞痛总记分、总记分下降率、心绞痛症状消失率 中医症状总记分、总记分下降率、中医症状消失率 * * 创新中药丹参多酚酸盐粉针剂的产业化 丹 参 丹参乙酸镁 Mg2+ 丹参作为传统的活血化瘀良药，广泛应用于临床治疗心血管疾病，丹参制剂是目前国内医药市场中销售量最大的品种之一。丹参注射剂的临床使用量每年约30亿支。 Salvia miltiorrhiza Bge. 丹参注射液—产品1 丹参注射液—产品2 现有的丹参注射剂由于大多是70年代研制的，受当时研究水平和条件的限制，未能很好地阐明丹参的有效成分。因此这些制剂的质控指标不能充分反映药物疗效，药物质量控制存在的问题导致产品的疗效不稳定，有时出现不良反应。 二.技术基础 141 12?4 25?6 20?7 27?10 丹参素钾 141 7?5 19?8 20?6 28?6 异丹参乙酸二钾 134 10?6 18?6 25?6 29?6 丹参乙酸二钾 311 11?6 22?7 23?3 29?8 迷迭香酸钠 278 16?8 26?4 30?7 32?12 紫草酸二钾 118 6?4 17?7 24 ?6 29 ?8 丹参乙酸镁 30?5 Control 400 ?g/ml 200 ?g/ml 100 ?g/ml 50 ?g/ml 0 IC30 ?g/ml 最大聚集率 (%) 表1. 丹参乙酸镁及其同系物对ADP诱导兔血小板最大聚集率的影响（ADP 1 ?mol/L, n=4-8) 41 66?8 35?6 32?11 32?38 丹参多酚酸盐 67 38?42 28?13 33?7 24?16 丹参素钾 86 30?13 22?12 27?18 23?21 异丹参乙酸二钾 90 49?24 32?14 24?9 19?9 丹参乙酸二钾 39 52?38 44?31 35?3 —— 迷迭香酸钠 61 58?34 28?14 30?7 26?9 紫草酸二钾 45 79?19 32?16 17?1 19?11 丹参乙酸镁 9?6 Control 400 ?g/ml 200 ?g/ml 100 ?g/ml 50 ?g/ml 0 IC30 ?g/ml 聚集解聚率 (%) 表2. 丹参乙酸镁及其同系物对ADP诱导兔血小板聚集解聚率的影响（ADP 8 ?mol/L, n=4-7) 14?2 20?4 丹参多酚酸盐 丹参素钾 异丹参乙酸二钾 丹参乙酸二钾 迷迭香酸钠 紫草酸二钾 丹参乙酸镁 Control 34?4 18?4 18?4 22?5 21?6 20?3 52?7 10 ?g/ml MDA (nmol/g wet weight) 20?8 15?2 14?2 16?2 16?3 15?2 45?10 30 ?g/ml 表3. 丹参乙酸镁及其同系物对脂质过氧化的抑制作用比较in vitro（n=10) P0.05 丹参素钾 延长69％，P0.01 异丹参乙酸二钾 P0.05 丹参乙酸二钾 延长42％，P0.05 迷迭香酸钠 延长23％，P0.05 紫草酸二钾 延长65％，P