原料药起始物料的选择.pptxVIP

原料药（API）生产的起始物料及有机溶剂的选择;原料药;研究的一般过程;起始原料或中间体;基础化学药品;原料药的起始物料的选择;原料药的起始物料;起始物料的关键特点;如何定义原料药的起始物料： ;同样，在供应原料药起始物料的商业合同中，应确定变更控制的有关要求。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时，生产商应通知客户并得到客户的同意。 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。 ;原料药是否经过 化学合成 或半合成;ICH; ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。 ;质量（Quality，包括稳定性、??证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。 ;有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。 综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个文件。 ;起始原料的选择依据;2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料 (1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。 ;不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则;II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。? ;III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。 判定标准为---- 起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1% ;IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。 基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！ ;原料药生产有机试剂的选择;有机溶剂分类;第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。 如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。;第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。;溶剂名称;氯苯;第三类溶剂 是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。; 这类溶剂包括： 戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。; 除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。;谢谢