杂质研究思路.pptxVIP

药物杂质研究的基本思路及案例分析;主 要 内 容;一.概述;1.杂质定义、分类及来源; 杂质分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的。 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性。;杂质来源：工艺杂质、降解产物等 工艺杂质 —工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等 降解产物 —由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关;2.杂质研究的重要性;3.目前杂质研究存在的主要问题;二.国内外对药物杂质研究的相关技术要求;有机杂质: 1)特定杂质(Specified Impurities) 指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。包括: ----结构已知的杂质 ----结构未知的杂质 对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，一般采用代号（如未知杂质A等）或合适的定性分析指标（如相对保留时间为0.8的杂质）加以区分;2)非特定杂质(Unspecified Impurities) 指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固定。 由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评价 ICH的指导原则对其限度做了明确的规定 ----在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得过鉴定限度 ----在制剂的质量标准中仅控制降解产物，在制剂质量标准中任一单个非特定降解产物的限度不得过鉴定限度;原料药的杂质限度;制剂的杂质限度;报告限度（Reporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。 鉴定限度（Identification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度（Qualification Threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。;杂质限度研究可以采用下面三种方法:;杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。 如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为 得到合理控制： ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平 ----当杂质本身就是原料药的主要代谢物 ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证 ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平;《化学药物杂质研究的技术指导原则》;内容设置及考虑;概述：主要说明杂质研究的主要内容及其重要性，说明起草本指导原则的指导思想，明确其适用范围。 杂质的分类：简要叙述杂质的种类。 分析方法：主要说明分析方法验证中的注意事项，并分析几种常用定量方式及适用范围。 杂质检测的数据积累：强调在研究中数据积累的重要性，并对数据的报告提出规范化的要求。 杂质限度的确定：明确提出确定杂质限度时需要考虑的三个重要因素，并就限度确定提出具体要求。 杂质研究的阶段性：简要说明在临床研究申请阶段和上市生产申请阶段，杂质研究中需解决的问题。 结语：主要总结本指导原则的一些重要观点。;三.杂质研究的基本思路;创新药杂质研究的思路;创新药杂质研究的一般过程;7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂质的量;积累多批大规模样品的试验数据;对于高于鉴定限度的杂质进行结构确证;专注可能因杂质引发的不良反应; 8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果制订合理的杂质限度;完善质量标准; 9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验. ;仿制药杂质的研究思路;杂质研究的主要内容;1.杂质谱的分析;2.杂质分析方法的研究;专注之一.方法的合理性;专注之二.测定值是否真实反映杂质的含量; 正确的做法： (a)对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 ---已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察; ---未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况。 (b)根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： ----可选择在不同波长下分别测定， ----或采用加校正因子的主成分自身对照法。;专注之三.建立的方法是否可有效检出所有杂质;梯度洗脱－杂质研究中值得