胰岛素口服降糖药资料文档.ppt

胰岛素及口服降糖药 天津医科大学药理教研室 李欣 糖尿病概述 糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。 糖尿病研究历史 《黄帝内经》：消渴 汉，张仲景，《金匮要略》：男于消渴，小便数多，日饮一斗，小便亦一斗。 明，《赵氏医贯》：饮一升，溺一升，饮一斗，溺一斗，试尝其味甘而不咸。 1672年，Thomus willis 命名“Diabetes mellitus ”。 糖尿病并发症 急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒 慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染 糖尿病的分类 Ⅰ型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病（幼年型） （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 Ⅱ型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 胰腺具有内分泌功能的部分为胰岛，有五种功能不同的细胞类型： A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）； B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）； D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）； D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）； PP细胞，分泌胰多肽（PP）。 胰岛素（insulin） 结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。 胰岛素的发现 1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶 1955年，阐明胰岛素序列的一级结构 1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。 胰岛素来源 动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取。 半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。 体内过程 是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。 主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。 药理作用 糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。 1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用 。 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3）促进肝、肌糖原的合成和储存。 4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。 5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低 。 脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。 蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。 钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。 作用机制 胰岛素受体由2个?亚单位和2个β亚单位经二硫键连接组成。?亚单位裸露在细胞膜外，有胰岛素结合部位； β亚单位是带有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性的跨膜蛋白。 胰岛素与?亚单位结合?β亚单位自身磷酸化，进而激活?亚基上的TPK ?其他细胞内活性蛋白的系列磷酸化级联反应?产生降血糖等生物效应。 临床应用 糖尿病 1）IDDM 2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。 纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌兵变时的心律失常。 不良反应 低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。 过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。 胰岛素抵抗 1）急性抵抗：多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致，使胰岛素作用锐减，需增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。 （原因：出现血中拮抗胰岛素作用的物质增多；pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；血中有大量