药理学--肾素-血管紧张素系统药物资料文档.ppt

第二十三章　肾素-血管紧张素系统抑制药Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors 第一节 RAS 血管紧张素AT1受体介导的胞内信号转导通路 第二节 血管紧张素I转换酶(ACE)抑制药 ACEI发展史 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II； 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； 1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 1981年第二个ACEI合成---卡托普利； 1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI； 1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。 ACEI药理作用 抑制血管紧张素II生成,影响RAAS; 抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞； 抑制和逆转心血管重构； 清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌； 对肾脏的保护作用； 增敏胰岛素受体。 ACEI对RAAS影响及主要的临床应用 ACEI抗心力衰竭的特点 降低慢性充血性心力衰竭的死亡率，延长心衰患者寿命； 降低心肌梗死并发心衰的病死率； 副作用较轻； 对急性心衰无效； ACEI抗高血压的优点 无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)； 无水钠潴留； 作用时间较长，能平稳降压； 降压无耐受性； ACEI抑制ACE的作用机制 卡托普利与ACE酶结合 ACEI常用药及分类 常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril) 、贝拉普利(cinazepril) 、培哚普利(perindopril) 、雷米普利(ramipril) 、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril) 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 这类药目前上巿的已有17种。 几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) 几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) ACEI 临床应用 高血压 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效 慢性心功能不全 心肌梗死（卡托普利） 糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI ） ACE抑制药主要不良反应和禁忌症 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 影响胎儿发育 血管神经性水肿 肾功能受损； -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少 　禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄 常用ACEI药作用特点 作业内容，自已总结，下堂课抽查 几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相, b相60h,前药已合成) 第三节 血管紧张素II受体阻断药 AT1受体阻断药作用机理 常用的AT1受体阻断药 常用药(非肽类) 氯沙坦(losartan) 缬沙坦(valsartan) 伊白沙坦(erbesartan) 坎替沙坦(candesartan) 特点 　　对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。　 各药作用强度比较 坎地沙坦＞伊白沙坦＞EXP3174、缬沙坦＞氯沙坦＞坎地沙坦酯 （ EXP3174为氯沙坦活性代谢产物） AT1受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较 思考题(A型) AT1受体阻断药与ACE抑制药比较，药理作用的差异描述中错误的是 A. ACE抑制药对非ACE途径生成的Ang II无作用 B. AT1受体阻断药对肾素－血管紧张素系统的阻断作用较完全 C. ACE抑制药尚可抑制激肽酶II，增加缓激肽的扩血管效应 D. AT1受体阻断药升高Ang II水平，后者激动未被阻断的AT2受体对心血管系统不利 E. AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制药少 1.高血压 2.治疗充血性心力衰竭 氯沙坦临床应用 * * 远曲小管致密斑(+) 肾内压力感受器(+) 交感神经 (+) ｝ 近球细胞 肝脏 肾脏 肾素↑ ↓ ↓ 血管紧张素原 ↓ 血中 肾内 ↓ ↓ ↓ 血管紧张素Ⅰ 转换酶 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅲ 酶A AT2受体 血管收缩 (心血管)细胞增生 ↓(肾上腺皮质球状带) 醛固酮↑ 保钠排钾扩容 ｝ AT1受体 与AT1相反 (肺血管) ↓ 血管紧张素原 ↓ ↓ AngⅠ ACE Ang Ⅱ 肾上腺素↑ 血管收缩 心肌增生 醛固酮↑ 血压↑ 心排出量↓ 左室舒张末压↑ 肾血流量↓ 血溶量↑ 加重心衰 ACE抑制剂 ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细胞作用机制 缓激肽 失活肽 ACE ACE抑制药 血管内皮B2受体 PGI2 NO 抗生长增殖、抗肥厚 ACEI对肾