赖氨酸突变对Hsf4b转录活性的调控-生物学细胞生物学专业论文.docxVIP

I I II II 摘 要 背 景 先天性白内障是指发生在出生前后的以晶状体浑浊为主要临床症状的一类眼疾病， 失明儿童中有 22-30%为先天性白内障所致。基因遗传障碍是导致先天性白内障的主要病 因，其中以常染色体显性遗传最多。 Hsf4 是调控晶状体早期发育的关键因子，应用基因扫描技术发现其 DNA 结合域错 译突变以及发生在内含子和外显子剪接处的终止密码子突变与人和动物家族遗传性白 内障的发生密切相关。敲除小鼠 Hsf4 基因能诱发新生期小鼠白内障。Hsf4 主要参与调 控新生期晶状体上皮细胞的增生和纤维细胞分化。但是，在晶状体发育过程中，调控 Hsf4 转录活性的分子机理还不清楚。 Hsf4 有 Hsf4a 和 Hsf4b 两种亚型，Hsf4b 是调节小鼠晶状体发育的唯一亚型。在晶 状体组织中，Hsf4b 参与上调晶状体热休克蛋白（Hsp25、β-晶体蛋白和 γ-晶体蛋白）和 晶状体细胞骨架蛋白（P49、vimentin 和 skap2 等）的表达， 同时下调 FGFs 家族成员 的表达。这说明 Hsf4b 对其下游靶基因具有转录激活和转录抑制的双重作用。其双重转 录活性受磷酸化调控，磷酸化 S299 位点可增加 Hsf4b 类泛素化，抑制 Hsf4b 的转录活 性。我们前期的研究结果显示磷酸化 S299 位点可增加 Hsf4b 与 Daxx 蛋白结合，Daxx 可抑制 H