药品生产质量管理工程第5章验证.pptVIP

5.5.2 清洁方法的选定 5.5.2.1 清洁方式 设备的清洁，可分为手工清洁和自动清洁或两种方法的结合。 清洁方式的选定必须全面考虑设备的结构与材质、产品的性质以及设备的用途。 5.5.2 清洁方法的选定 5.5.2.2 清洁规程内容 不管采取何种清洁方式，都必须根据设备说明书的要求、所生产的品种及工艺条件制定一份详细的书面清洁规程，规定每台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以可重复的方式对其进行清洗，并获得相同的清洁效果，这是进行验证的前提。 5.5.2 清洁方法的选定 5.5.2.3 选用清洁剂的原则 ①根据将要去除的残留物选择清洗剂； ②不腐蚀设备； ③安全、无毒、无害； ④环境友好； ⑤组成简单、成分确切； ⑥价廉、易得； ⑦对去除微生物有效； ⑧本身非常容易去除； ⑨低发泡性。 5.5.3 清洁验证的合格标准 5.5.3.1 最难清洁物质 ①由于相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的威胁，通常的做法是将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 ②如果辅料的溶解度非常小，则应根据具体情况决定是否也应将该辅料列为最难清洁物质进行考察。 ③如果存在两个以上的活性成分，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。 5.5.3 清洁验证的合格标准 5.5.3.2 最难清洁部位和取样点 ①流动为层流的部位。 ②一些设备的死角。 ③清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处。 ④容易吸附残留物的部位，如内表面不光滑处。 ⑤压力和流速迅速变化的部位等。 5.5.3 清洁验证的合格标准 5.5.3.3 残留量限度的确定 （1）残留物浓度限度10mg/kg （2）生物学活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000 （3）肉眼观察限度：不得有可见的残留物 （4）特殊情况下限度的制定 5.5.3 清洁验证的合格标准 5.5.3.4 微生物含量限度 微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。发达国家的GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂、产品最终灭菌或除菌过滤前的微 生物污染水平必须严格控制。 5.5.4 取样与检验方法学 5.5.4.1 最终淋洗水取样 最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平，如生产有澄明度要求或不溶性微粒要求的制剂，通常还要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。 5.5.4 取样与检验方法学 5.5.4.2 擦拭取样 （1）擦拭工具和溶剂 （2）擦拭取样操作规程 （3）检验方法 （4）取样验证 5.5.5 清洁方法的优化 5.5.5.1 选择最难清洁的产品为参照产品 实践经验表明，为一台设备制定多个清洁规程并不可取，比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品作为参照产品，以所有产品或原料中允许残留量最低的限度为标准，优化设计足以清除该产品或原料以达到残留量限度的清洁程序。 5.5.5 清洁方法的优化 5.5.5.2 将多个产品分组 ①类似的毒性； ②类似的处方； ③在清洗溶剂中有类似的溶解特性； ④类似的管理方法和危险水平； ⑤在相同的设备上进行生产。 5.5.5 清洁方法的优化 5.5.5.3 将多种设备分组 ①相同的几何形状； ②相同的构造； ③设备材料的构成相同； ④不同的尺寸。 5.5.6 清洁验证方案 ①验证目的 ②清洁规程 ③验证人员 ④产品及规格 ⑤参照产品及合格标准 ⑥取样 ⑦检验 ⑧漏项及偏差处理方法 ⑨验证试验次数 附件 5.5.7 清洁规程的再验证 ①清洁剂改变或清洁程序做重要修改； ②增加生产相对更难清洁的产品； ③设备有重大变更； ④清洁规程有定期再验证的要求。 5.5.8 清洁验证方案示例 （1）验证目的 （2）清洁规程 （3）验证人员 （4）产品与规格 （5）参照产品 （6）取样工具、溶剂、位置、计划 （7）检验仪器 5.5.8 清洁验证方案示例 （8）取样方法和检验方法 （9）合格标准 ①最终淋洗水取样 ②表面擦拭取样 （10）漏项及偏差处理方法 （11）验证试验次数 （2）附件 5.6 设备验证专题 1 2 压片机设备验证示例 隧道式干热灭菌器验证示例 5.6.1 压片机设备验证示例 5.6.1 压片机设备验证示例 ①验证实施； ②验证记录； ③验证结果。 5.6.2 隧道式干热灭菌器验证示例 （1）系统概述 5.6.2 隧道式干热灭菌器验证示例 （2）验证范围 （3）验证合格标准 （4）验证小组及验证方案 （5）仪表校准 5.6.2 隧道式干热灭菌器验证示例 （6）验证方案要点 ①设计确认 ②安装确认 ③运行确认 ④性能