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Process Validation * * Guidance for Industry PV draft * FDA 工艺验证指南 * 验证的不同方式 前验证 Prospective Validation 投产前须完成的验证 同步验证 Concurrent Validation 经适当验证或确认后，边生产边收集数据的验证方式 回顾性验证 Retrospective Validation 注：新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、除菌过滤、无菌检查等不能采用此方式 再验证 Revalidation 生产系统/设备、生产工艺在完成验证投入使用后再定期实施的验证。 * 无菌药品需采用前验证方式 * 生产工艺验证 * FDA引入新的理念 指导工艺验证科学合理的关键因素 * 基本概念-1 * 基本概念-2 * 工艺验证的生命周期 * 改进 工艺设计/系统确认V型模式 * 关键工艺验证 CIPSIP验证 湿热灭菌工艺验证和BI试验 容器密封性验证 * 和ISO洁净级别关系表 ISO14644-1允许设置中间级别 A级： ≥5μ ISO4.8级，按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3 ，结合仪器电子噪声，取20粒/米3 ，用于与B级区别；≥0.5μm粒子取ISO 5的数值，否则欧美不统一。 FDA不测试5μ粒子，认为0.5μ已能满足要求。 B级：为ISO 5 2900为欧盟标准 与 WHO的2930 区别不大，我国级别采用了EU的标准。 洁净 级别 悬浮粒子最大允许数/米3 静态 动态 ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5μm A级 3520/ISO5 20/ISO4.8 3520/ISO5 20/ISO4.8 B级 3520/ISO5 29 352000 2900 C级 352000/ISO7 2930 3520000 29000 D级 3520000/ISO8 29300 不作规定 不作规定 CGMP-2004 标准 1000级/ISO6 35200/ISO6 USP 32《1116》表一 Clean rooms are maintained under a state of operational control on the basis of dynamic (operational) data 洁净间保持动态标准 CGMP-04 USP 32 FDA标准： ISO5；ISO6 ISO7；ISO8 * CGMP-2004 微生物 所有级别均以有生产活动时，在靠近物料／产品暴露点测试的数据为基础。 ISO 14644-1 对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO 5相当于100级并与欧洲标准的Ａ级大体相当。 数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准。 可根据需要，增加沉降碟数。 100级(ISO 5)环境的样品，正常情况下应无微生物污染。 ? 洁净级别a (0.5μm 粒子/ft3) ISO 级别b 0.5 μm particles/m3 浮游菌 纠偏限度c (cfu/m3 ) 沉降菌 纠偏限度c,d (φ90mm; cfu/4h) 100 5 3,520 1e 1e 1000 6 35,200 7 3 10,000 7 352,000 10 5 100,000 8 3,520,000 100 50 微生物指标同B级 微生物指标！？ 以为FDA标准低于欧盟，是一种误解！！ 环境监测 洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。 关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。 取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。 环境监测计划案例。 环境监测动态标准。 * 洁净区的验证和监测 1、A级区确认时的采样量不少于1m3 2、洁净区的动态监测 悬浮粒子的动态监测 关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测 A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏 B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整 C级区：质量风险管理原则确定 D级区：一般不作要求 对于C/D级区的自净时间应达到规定要求 参考无菌药品附录第十条 * 洁净区验证取样量及取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）×1000，显然对于A 级，采样量为(20/20)×1000 = 1 米3 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式： 取样点数 NL = A