AS基础研究进展以及困境.pptVIP

动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境;动脉粥样硬化研究历史中的重大事件; 1772年，英国医师William Heberden描述了 “心绞痛”症侯群。;世界上第一个动脉粥样硬化动物模型;LDL受体的发现;世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型; ;当前动脉粥样硬化领域的主导理论：三大学说;血栓形成学说（thromobogenic theory）;脂质浸润学说（lipid infiltration theory）;炎症学说（inflammatory hypothesis） ;存在的其他重要学说;;一、动脉粥样硬化危险因素的变动;动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变;糖尿病与动脉粥样硬化关系：两大宣布;二、AS临床事件病理学基础的确定;易损斑块（vulnerable plaque）;易损斑块的病理学特征 ;1966年Constantinides描述了AS斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。 导致严重的心血管事件主要原因是斑块破裂基础上的血栓形成。 1984年Kistle在《新英格兰医学杂志》上首次使用动脉粥样血栓形成一词以描述AS斑块发生不可预测的突然破裂，导致血小板激活和血栓形成的过程。;斑块破裂继而粥样血栓形成;22;Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes: The integral role of platelets;三、动脉粥样硬化免疫学说的兴起;2001年Hansson：AS开始于动脉内膜脂质修饰产物聚积引发天然免疫反应;AS病人颈总动脉病变处TLRs的表达;动脉粥样硬化的免疫调节防治策略;AS患者血清和斑块可检测到oxLDL抗体。斑块中分离出的CD4+ T 细胞可识别oxLDL。 用oxLDL免疫兔AS病变减少50%，在apoE和LDLR敲除小鼠的研究中也获得类似结果。 用肺炎链球菌感染LDLR缺乏小鼠，诱导小鼠体内高水平oxLDL抗体产生。AS病变程度降低。 用apoB-100肽链免疫apoE缺陷小鼠，特异性抗体水平升高，AS病变减少60%（见右图）。;A: MyD88 and TLR4 deficiency reduces the extent of aortic atherosclerosis;四、动脉粥样硬化干细胞假说的提出;Schematic representation of atherogenesis;内皮祖细胞置换坏死内皮细胞;“损伤反应学说”认为： 内皮细胞损伤由邻近成熟内皮细胞分裂增生以修复； 动脉粥样硬化是在各种危险因素作用下，动脉本身无法修复其损伤而发生的。 干细胞假说认为： 血液和血管壁的干细胞参与内皮细胞的修复； 动脉粥样硬化病变是各种危险因素对血管干细胞存活、生 长和分化的伤害而形成的。 EPC的增殖能力明显高于成熟的循环内皮细胞（50：1），内皮细胞平均寿命约120 d，而斑块易发区其寿命只有几周。多种危险因素均可引发内皮细胞的损伤或死亡。 动脉粥样硬化易感区——动脉分叉处，血液流变学改变，细胞缺血、缺氧，使细胞容易大面积死亡。;血管内膜SMC可能来源于平滑肌祖细胞;血管祖细胞的临床意义;五、斑块消退已成研究热点;1.减少apoB在动脉壁中的贮留;2.促进脂质从斑块中的流出;3.促进坏死灶泡沫细胞的清除;;增加健康的吞噬细胞的迁入和吞噬能力;;一、循证医学的挑战;二、脱离临床和人体是致命的弊端;三、脱离AS斑块，一味追求实验速度;四、研究目标模糊，一味追求NO.1，一味追求分子水平;五、基础工作薄弱，缺乏理想的研究模型;