5第八章镇痛医药.pptVIP

 (Analgesics)  2 疼痛概述 疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。 3 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。 镇 痛 药 4 镇痛药的分类 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。 5 受体的激动和拮抗剂 受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。 6 阿片受体分型及其效应 m、k、d、 m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快  ：致幻，扩瞳，烦躁不安 阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。 主要内容： 第一节 吗啡及其衍生物 第二节 合成镇痛药 第三节 阿片受体和阿片样物质（自） 8 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。 第一节 吗啡及其衍生物 9 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 盐酸吗啡 Morphine hydrochloride Morphine的机制 Morphine是、、三种受体的激动剂 作用强度    11 吗啡的性质： （1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； －酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 12 （2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。 吗啡的性质： 13 　　 （2）稳定性 b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 吗啡的性质： 14 　　 吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 吗啡的性质： 15 吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。 为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。 吗啡的性质： 16 吗啡结构改造 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 17 吗啡分子的结构修饰 18 C3-OH的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） 19 C6-OH的改造 20 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ N-β- phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。 将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。 17位结构修饰 21 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。 17位结构修饰 22 吗啡类药物的构效关系 23